[发明专利]具有改善性质的新的1,4－苯并硫氮杂－1,1－二氧化物衍生物、制备它们的方法、包含所述化合物的药物以及它们的用途

说明书

本发明涉及取代的1，4-苯并硫氮杂(benzothiazepine)-1，1-二氧化物衍生物及其生理学可接受的盐。

1，4-苯并硫氮杂-1，1-二氧化物衍生物及其用于治疗高脂血症和动脉硬化以及高胆固醇血症已经被描述(EP 1 169 313)。

本发明的目的是提供与EP 1 169 313中描述的化合物相比具有更好功效的化合物。

因此，本发明涉及式A化合物及其可药用盐。

由于它们比起始化合物或基础化合物在水中更可溶，可药用盐特别适用于医学应用。这些盐必须具有可药用阴离子或阳离子。本发明化合物的适合的可药用酸加成盐是无机酸盐，所述的无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸，以及有机酸盐，所述的有机酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、羟基乙酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸和酒石酸。

包含不可药用阴离子的盐(例如三氟乙酸盐)也属于本发明的范围，该盐用作中间体用于制备或纯化可药用盐和/或用于非治疗应用(例如体外应用)。

本发明化合物还可以以不同的多晶型形式存在，例如作为无定形和晶状多晶型形式。本发明化合物的所有多晶型形式属于本发明范围并且是本发明的另一个方面。

在下文中所有涉及“式A化合物”的指的是以上描述的式A化合物及其盐和溶剂化物。

式A化合物还可以与其它活性化合物组合施用。

为了获得所需的生物学作用而需要的式A化合物的量取决于很多因素，例如所选的特别化合物、预期的用途、施用类型和患者的临床状态。通常，日剂量在0.01mg至100mg(通常在0.05mg至50mg)/天/千克体重范围内，例如0.1-10mg/kg/天。

可以口服施用的单剂量制剂，例如片剂或胶囊剂例如可以包含1.0至1000mg，通常是10至600mg。当式A化合物本身可以用作治疗上述病症的化合物时，它们优选与可接受载体一起以药物组合物形式存在。载体当然必须是可接受的，这意味着它与其它组合物的成分是相容的并且对患者的健康没有危害。载体可以是固体或液体或两种均可并且优选与化合物配制成单剂量，例如包含0.05％至95％体重活性化合物的片剂。还可以存在其它药物活性物质，包括其它式A化合物。本发明药物组合物可以使用已知的制药方法中的一种方法来制备，该方法实质上包括将组分与可药用载体物质和/或辅助物质混合。

本发明药物组合物是适合口服和经口(例如舌下)施用的那些，即使最适合的施用方式(在每个单独情况中)取决于所治疗病症的性质和严重程度以及每个情况中使用的式A化合物的性质。糖包衣制剂和糖包衣缓释制剂也属于本发明的范围。优选抗酸和抗胃液的制剂。适合的抗胃液包衣包括醋酞纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物。

用于口服施用的适合的药物化合物可以以单独单位存在，例如胶囊剂、扁囊剂、锭剂或片剂，其在每个情况中包含特别量的式A化合物；散剂或颗粒剂；在水或非水液体中的溶液剂或混悬剂；或水包油型或油包水型乳剂。正如已经提及的，这些组合物可以使用任何适合的制药方法来制备，其包括其中将活性化合物和载体(其可以包括一种或多种另外的成分)接触的步骤。通常，组合物通过将活性化合物与液体和/或细微分开的固体载体进行均匀并且均相混合，如果需要再将产物模制来制备。因此，片剂可以例如借助将化合物的粉末或颗粒(如果适合的话，与一种或多种另外的成分一起)压制或模制来制备。压制片剂可以通过将自由流动形式的化合物(例如粉末或颗粒)压片来制备，如果适合的话，将化合物与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或(几种)表面活性剂/分散剂在适合的机器中混合。模制片可以通过将粉状的化合物(将其用惰性、液体稀释剂在适合的机器中润湿)模制来制备。

适合经口(舌下)施用的药物组合物包括锭剂(其包含式A化合物以及矫味剂，通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)和软锭剂(其包括在惰性基质中的化合物，所述的惰性基质例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)。

本发明的药物组合物的另一个实施方案包含适合的金属盐，例如钙、铝、铁、铜、锌、镁、锰或锌盐。优选的是钙和锌盐，例如磷酸钙、乳酸钙、碳酸钙、葡糖酸钙、乙酸钙、磷酸锌、乳酸锌、碳酸锌、葡糖酸锌或乙酸锌。向药物组合物中加入这些盐可以减少或预防患者腹泻的发生。

以下适合用作组合制剂的另外的活性化合物：