[发明专利]实体器官移植慢性排斥的预防

说明书

相关申请交叉引用

根据美国35 U.S.C.§119(e)，本申请要求申请日期为2005年7月7日的美国临时申请NO.60/697,459的优先权，该发明的内容整体引入本文作为参考。

技术领域

本发明属于实体器官移植领域，特别的，属于预防所述移植器官免疫介导的排斥的更有效的方法。

背景技术

实体器官移植的成功受限于宿主免疫系统对移植器官的排斥。急性移植排斥是指移植后立即发生的免疫反应，慢性排斥是指长期的排斥，其特征是同种异体反应性抗体的形成、白细胞浸润和积累的移植动脉病，正如在心脏移植中看到的那样。尽管全身的整体免疫抑制能用来预防器官排斥，但是这样的整体免疫抑制使受治者暴露于被感染、癌症(诸如血癌)和包括骨质疏松、高血压、肥胖、糖尿病、伤口愈合困难、库兴氏症、情绪波动、骨髓抑制、肝功能障碍、脱发、肾毒性、心肌症、胃肠问题在内的其它不希望的并发症的可能中，特别是当长期应用整体免疫抑制来抗击慢性排斥时。对避免慢性排斥的改良实体器官移植方法的需求是存在的。

IL-10是一种免疫抑制调节因子，它在外周T细胞耐受中扮演了重要的角色。已经表明，IL-10使细胞因子的生产从Th1转变为Th2，而Th2与长期存活的器官移植相关。通过抑制Th1分化细胞因子IL-12的合成，IL-10阻塞了T1的发展、细胞因子INF-γ和IL-2的生产，并因此阻止了潜在的CTL反应产生的移植破坏。也已经证明，IL-10也能通过Fas/FasL途径促进同种异体反应性T细胞的凋亡，这是移植器官存活的机制之一。另外，IL-10下调MHC类型II和APC的辅刺激因子CD40、CD80和CD86的表达。因此，在IL-10存在时带同种抗原的T细胞的反复刺激诱发了能产生具抑制活性的IL-10和TGF-β的调节性T细胞并导致了移植排斥的预防。

IL-10基因治疗已经在各种移植模型(表1)中得到检验。表1中的数字是指描述相关研究的参考文献。

表1

器官移植中IL-10基因治疗实验(引用的文献)

  器官   心脏  肺    肝脏    胰岛    干细胞  AAV   -  -    -    1，2    -  病毒  Adeno   3  4    5    -    -  载体  Sendai   -  -    -    6    -  Retro   7  -    -    -    4，8  EBV   -  9    -    8    -  脂质体  -   3，10，11，12  -    13    14    -  质粒   15