[发明专利]用于预防心血管事件发病的组合物

说明书

技术领域

本发明涉及用于预防心血管事件发病和/或再发的组合物，其特征在于，至少含有二十碳五烯酸乙酯(以下简称为EPA-E)。

背景技术

由于饮食生活的欧美化，糖尿病、高脂血症及高血压症等生活习惯病的患者正在增加。这些疾病最终会导致心肌梗塞、心绞痛或脑梗塞等动脉硬化性疾病，根据情况也存在死亡的危险性。作为对于动脉硬化性疾病的治疗方法，一般采用药物治疗、血管重建术等外科治疗方法等。

对于动脉硬化性疾病的预防或生活质量的提高，尽可能减少高脂血症、糖尿病、高血压、吸烟习惯等危险因子是很重要的。研究探讨高脂血症和冠状动脉疾病的发病率的主要流行病学调查结果，显示血清总胆固醇(以下简称为T-Cho)浓度或血清甘油三酯(以下简称为TG)浓度与冠状动脉疾病的发病呈正相关。特别是与血清低密度脂蛋白胆固醇(以下简称为LDL-Cho)浓度呈更强的正相关，相反与血清高密度脂蛋白胆固醇(以下简称为HDL-Cho)浓度则呈负相关。

高脂血症的药物治疗是比较容易的，在大规模的临床试验中通过由3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(以下简称为HMG-CoARI)进行的强力高脂血症治疗，已经取得了抑制冠状动脉疾病发病的成效。例如，向以往没有心肌梗塞的高脂血症男性患者经口施与普伐他汀钠平均4.9年时，血清T-Cho浓度下降20％，血清LDL-Cho浓度下降26％，血清HDL-Cho浓度上升5％，血清TG下降12％，结果非致死性心肌梗塞和心血管死亡合计，发病率下降31％(参照非专利文献1)。另外，向有心绞痛或心肌梗塞既往史的患者经口施与辛伐他汀平均5.4年时，血清T-Cho浓度下降25％，血清LDL-Cho浓度下降35％，血清HDL-Cho浓度上升8％，血清TG下降10％，结果主要心血管事件的发病率下降34％(参照非专利文献2)。

使用了HMG-CoA RI的其它大规模临床试验也大致相同，心血管事件发病的下降率为20％～30％左右(例如参照非专利文献3)，未必是临床上能够满足的状况。

报道了急性心肌梗塞发病后3个月以内的患者口服合计含有850～882mg的EPA-E和二十二碳六烯酸乙酯(以下简称为DHA-E)的ω3多价不饱和脂肪酸组合物，1日1粒胶囊，服用3.5年，由此心血管死亡、非致死性心肌梗塞以及非致死性脑梗塞合计发病率减少20％，其中心血管死亡减少30％，对于非致死性心血管事件无效(参照非专利文献4)。另外，报道了有心肌梗塞既往史的患者，通过服用合计含有85％的EPA-E与DHA-E的必需脂肪酸3.5年，1日1g，死亡率减少(参照专利文献1)。另外，专利文献2中公开了通过将EPA或DHA与胆固醇合成抑制剂联用，抑制心血管事件。

高纯度EPA-E作为高脂血症治疗药以エパデ一ル^TM和工パデ一ルS^TM(持田制药公司制)的商品名在日本销售，通过饭后即刻口服1次600mg，1日3次(其中，出现血清TG异常时，根据其程度，增量至1次900mg，1日3次)，使血清T-Cho浓度减少3～6％，血清TG减少14～20％(参照非专利文献5)，还报道了由于这些作用可以期待对于高脂血症患者的心血管事件的效果(参照非专利文献6)。

另一方面，作为缺血性心脏病治疗的选择之一，PTCA、冠状动脉支架植入术等作为外科治疗方法的心血管重建术，主要针对重症患者广泛进行，但这些手术后心血管事件容易发病。例如，PTCA后的心血管事件，由PTCA施行部位的再狭窄(一般指通过PTCA扩大的部分的50％以上狭窄)、或新病变的出现引起的情况较多，再狭窄率为30～40％左右多发生在6个月以内。通过使用支架不能说确实减少了再狭窄率(非专利文献7p.237)。

在心血管重建术(心血管再建術)实施后的药物疗法中，多使用抗血小板药物。例如，支架插入时阿司匹林与噻氯匹啶(氯吡格雷)联合给药已成为常识，在支架血栓的预防中也进行了阿司匹林与西洛他唑的联合给药(非专利文献7p.245～246)，特别重视术后的管理。

对于心血管重建术施行后不稳定期的再狭窄，有尝试施与鱼油或ω3脂肪酸的例子，但有效的报道和无效的报道均有，另外，也有必须从重建术施行前施与的意见(非专利文献8～11)。

有报道PTCA后2年期间施与作为HMG-CoA RI的普伐他汀，再狭窄率减少，对事件抑制有效(非专利文献12)，以及有报道从经皮冠状动脉介入治疗后即施与氟伐他丁3～4年，抑制了心事件发病(非专利文献13)，但期待可以进一步抑制心血管事件的治疗方法的改善。