[发明专利]骨粘固剂组合物

说明书

本发明涉及骨粘固剂组合物制剂。这种组合物可用于治疗自然退化和外伤引起的症状的治疗过程中产生的骨缺损或骨折，以及假体和其它植入制品的固定。

因此本发明试图提供外科手术过程中用于粘结骨的粘固剂制剂。

已作出多种尝试来提供机械稳定的骨粘固剂，以提供矫形应用中良好的固定，并能刺激符合强固定的骨反应。牙科学中采用玻璃离聚物粘固剂，但用于矫形应用中缺乏机械强度。磷酸钙粘固剂有时可见这样的缺点，即它们太弱，不用销钉或螺丝等就不能用于重量支承标记。

已尝试在二甲基丙烯酸酯单体(bis-GMA)中含有高含量磷酸三钙(TCP)的粘固剂制剂，但该制剂的缺点是由于单体的亲水特性造成磷酸三钙的高流失。该单体导致TCP很快重新吸附或溶解，不能很好地附着在骨骼上。诸如bis-GMA、尿烷二甲基丙烯酸酯单体(UDMA)和甲基丙烯酸四氢糠酯单体(THFMA)的亲水单体带来的另外的问题使其仅能制成膏状体系，因为它们不能充分侵蚀聚合物粉末以形成捏塑体。因此，用这些单体制成的粘固剂不具有所期望的良好粘固的加工特性。配制在制剂中无机材料粉末超过50％(干重)的粘固剂也很困难，因为加工特性很差而且粉末非常干燥。另一个问题是很难对膏状体系消毒。

本发明提供了包括液体组分和粉末组分的骨粘固剂体系，其中配制液体组分使粉末组分构成带来的性能得到优化。

因此，一方面，本发明提供用于制备骨粘固剂的液体制剂，包含5-35wt％分子量至少为250并带有至少一个亲水基团的高分子量二甲基丙烯酸酯单体、5-35wt％分子量不超过250并带有至少一个亲水基团的单官能甲基丙烯酸酯单体、30-90wt％甲基丙烯酸酯单体。

本说明书中所指分子量值为重均分子量。

优选构成液体制剂30-90wt％的甲基丙烯酸酯单体是甲基丙烯酸甲酯。

优选液体制剂包括用于单体分子间聚合反应的活化剂。

另一方面，本发明提供用于制备骨粘固剂的粉末制剂，该粉末包含占粉末制剂20-85wt％的无机填料，和一种或多种占粉末制剂15-80wt％的分子量至少为200,000的生物相容性聚合物。

优选粉末制剂包括涉及生物相容性聚合物的聚合反应的引发剂。引发剂含量可为粉末制剂的0.10-2.0wt％。

又一方面，本发明提供通过以1.9-2.9重量份粉末对1.0重量份液体的比例混合上述液体制剂与上述粉末制剂而形成的骨粘固剂组合物。

再一方面，本发明提供骨粘固剂组合物，包含(a)分子量至少为250并带有至少一个亲水基团的高分子量二甲基丙烯酸酯单体、分子量不超过250并带有至少一个亲水基团的单官能甲基丙烯酸酯单体、甲基丙烯酸酯单体与分子量至少为200,000的聚合物之间的聚合反应产物，和(b)占粘固组合物总重量至少约40wt％的无机填料。

骨粘固剂可通过液体和粉末制剂的可聚合组分间的共聚反应，由上述液体和粉末制剂制备。通过这种反应形成粘固剂是公知的。该反应可涉及通过适当的活化剂或引发剂或二者引发，这是公知的。例如，该反应可通过可在与液体制剂接触时引发聚合反应的引发剂引发。优选的引发剂包括诸如过氧化苯甲酰的有机过氧化物。引发剂可在粉末制剂中提供或可另外提供。当粉末制剂中提供引发剂时，其含量优选为粉末制剂的至少约0.10wt％，更优选至少约0.20wt％。引发剂含量优选不超过粉末制剂的约2.0wt％，更优选不超过约1.0wt％。

反应的引发可采用活化剂。合适活化剂的实例包括某些叔胺，包括N，N-二甲基对甲苯胺或N，N-二羟乙基对甲苯胺。当活化剂是液体时，在某些体系中可很方便地作为液体制剂的组分提供。

当引发剂和活化剂在粉末与液体的物理混合期间相互接触时就能引发聚合反应。

液体制剂还可优选包括抑制剂，以抑制单体组分的聚合。这有助于减少诸如甲基丙烯酸酯单体的某些单体在普通储存条件下能观察到的自发聚合反应。合适的抑制剂包括氢醌、一甲基氢醌和丁基化羟基甲苯。该抑制剂的含量可为0.001-1.00wt％。

粉末制剂中的高分子量聚合物应能参与液体制剂的可聚合组分的聚合，以便在液体制剂的可聚合组分与粉末制剂中的高分子量聚合物之间形成互穿网络。优选粉末制剂中的高分子量聚合物或液体制剂中的长链单体，或更优选这两者，应能参与交联反应。交联可给固化的粘固剂增加结构整体性。