[发明专利]可溶性鸟苷酸环化酶活化剂用于治疗再输注损伤的用途

说明书

本发明涉及化合物用于制造预防和/或治疗再输注损伤的药物产品/药物的用途。

再输注损伤通常在长期局部缺血末期，例如，由于血流恢复和/或钙离子大量释放之后在可兴奋细胞中侵入和累积的毒性代谢物而产生。当补偿地侧支循环不足(所谓梗塞)时，这种损伤通常在血管闭塞之后产生，特别是地在急性动脉闭塞之后产生。最熟知的形式为心肌梗塞和脑梗塞(中风)。然而，在暂时地局部缺血之后，通过血栓溶解早期恢复血流可以预防或者降低细胞损伤的程度(梗塞面积)，不过，再输注可能会导致某种程度的功能障碍，例如心脏功能障碍或者细胞死亡。由此，在再输注期间和在多种心外科手术类型期间，发现保持例如心脏正常功能的药物有重大的临床价值。

已知缺血性再输注损伤和与之相关的细胞损伤的发生例如与以下疾病相关：心肌梗塞、冠状动脉血管的替换，特别是开膛心外科手术、心绞痛、末梢血管闭塞疾病、中风、组织和器官移植(例如，心脏、肝、肾、肺)、普通外科手术、急性肾衰竭和器官灌注不足(例如肺、心脏、肝、肠、胰脏、肾、四肢或者大脑)。

众所周知，如果在缺血阶段之前开始或者在一些情形中在缺血期间用这些物质进行治疗，导致胞内信使cGMP增加的机制(例如，NO-释放物质)还可能导致再输注损伤降低。在缺血时期之前的使用通常称为预防/保护和/或预处理，并且包括细胞保护，特别是保护可兴奋细胞(例如神经和肌细胞)。在缺血时期之后的治疗相应地称为后处理。

升高的cGMP水平会导致细胞、组织和器官不受再输注损伤。可溶性鸟苷酸环化酶的活化(激动剂)导致胞内信使cGMP升高。现已惊人地发现，本发明的可溶性鸟苷酸环化酶活化剂化合物(式I～IV化合物)特别适于制造用于预防和/或治疗和限制哺乳动物(特别是人类)中再输注损伤的药物物质/药剂。

化合物(I)对应于下式：

化合物(I)、其制备和作为药物的用途已经公开于WO 01/19780中。

化合物(II)对应于下式：

化合物(II)、其制备和作为药物的用途已经公开于WO 00/06569中。

化合物(III)对应于下式：

化合物(III)、其制备和作为药物的用途已经公开于WO 00/06569和WO 02/42301中。

化合物(IV)对应于下式：

化合物(IV)、其制备和作为药物的用途已经公开于WO 00/06569和WO 03/095451中。

化合物(IVa)对应于下式：

化合物(IVa)、其制备和作为药物的用途已经公开于WO 00/06569和WO 03/095451中。

化合物(V)对应于下式：

化合物(VI)对应于下式：

化合物(V)和(VI)、其制备和作为药物的用途已经公开于WO00/02851中。

本发明的主题在于式(I-VI)化合物及其盐、水合物、盐的水合物用于制造治疗再输注损伤药物的用途。

本发明的另一例证性实施方案包括通过使用至少一种式(I-VI)化合物预防和/或治疗再输注损伤的方法。

本发明的另一主题在于含有至少一种本发明化合物和至少一种或者多种其它活性成分的药物，特别是用于治疗和/或预防上述病症的其它活性成分。

本发明化合物可以具有全身性和/或局部作用。对于该目的，它们可以以适宜的方法给药，比如，例如，通过口服、胃肠外、肺部、鼻、舌下、舌、颊、直肠、皮肤、经皮、结膜或者耳途径给药或者作为植入片或者支架(Stent)。

对于这些给药途径，本发明化合物可以以适宜的给药形式进行给药。

适于口服给药的给药形式是根据现有技术并且以快速起效和/或改性方式递送本发明化合物并且含有结晶和/或无定形和/或溶解形式的本发明化合物的那些给药形式，比如，例如，片剂(未包衣或者包衣片剂，例如用抗胃液或者溶解缓慢或者不溶性并且控制本发明化合物释放的包衣涂覆)、在口腔中迅速崩解的片剂、或者膜剂/板片、膜剂/冻干剂、胶囊(例如硬或者软明胶胶囊)、糖衣片、粒剂、丸剂、粉剂、乳剂、混悬剂、气雾剂或者溶液。

胃肠外给药可以以绕过吸收步骤的方式(例如静脉内、动脉内、心脏内、脊柱内或者腰椎内给药)进行或者以包括吸收步骤的方式进行(例如肌内、皮下、皮内、经皮或者腹膜内给药)。适于胃肠外给药的给药形式尤其是溶液、混悬剂、乳剂、冻干剂或者无菌粉剂形式的注射和输注制剂。