[发明专利]孟鲁司特的纯化

说明书

相关申请的交叉参照

本申请要求2005年7月5日提交的下列美国临时专利申请号：60/697,000的权益。其内容通过引用结合于本文中。

发明领域

本发明涉及得到纯孟鲁司特(montelukast)钠的方法，并涉及孟鲁司特的新分离的杂质。

发明背景

孟鲁司特是选择性的、口服活性的白三烯受体拮抗剂，它抑制半胱氨酰白三烯CysLT₁受体。白三烯与气道肌肉的炎症和收缩及肺中积液有关。孟鲁司特钠是治疗呼吸疾病例如哮喘和过敏性鼻炎的有用的治疗剂。

孟鲁司特钠的化学名称是：[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫基]甲基]环丙烷乙酸，一钠盐。孟鲁司特钠是吸湿的、旋光性的白色至浅白色粉末。孟鲁司特钠大量地溶解于甲醇、乙醇和水中，但特别不溶解于乙腈。

孟鲁司特钠盐由下列结构表示：

美国专利号5,565,473公开制备孟鲁司特钠的合成方法，其中所述化合物作为一种油获得，然后溶于水并冻干。

非晶形孟鲁司特钠公开于美国专利号6,320,052和WO03/066598。该’052专利公开非晶形″对药物制剂是不理想的″，第64-67行第1栏。该’052专利还公开了结晶孟鲁司特钠的可利用的方法″尤其不适于大规模生产″，因为需要″缓慢的层析纯化″技术并因为″产物得率过低″，第1栏，第61-64行。该’052专利公开在可利用的方法中，游离酸″被直接转化为相应的钠盐″，第1栏，第58-61行。该’052专利也公开由布有晶种的甲苯和水接着是乙腈(ACN)的溶液制备的孟鲁司特钠晶形。参见实施例8。布晶种是用少量晶体孟鲁司特在大量的样品中引起结晶。

美国专利号5,614,632和6,320,052公开经二环己基胺盐制备孟鲁司特钠盐的方法。

如任何合成化合物一样，孟鲁司特可含有来自多种来源的外来的化合物或杂质。它们可以是未反应的原料、反应副产物、副反应产物或降解产物。孟鲁司特或任何活性药物成分(API)中的杂质是不受欢迎的，在极端的情况下，甚至可能有害于正用含有API的剂型治疗的患者。

本领域也知道，API中的杂质可能出自API本身的降解，这与贮存期间纯API的稳定性和包括化学合成的制备过程相关。过程杂质包括未反应原料、包含于原料中的杂质的化学衍生物、合成副产物和降解产物。

除稳定性(其为API贮存期中的因素)外，在商业规模的制备过程中所生产的API纯度显然也是商品化的必须条件。在商业规模制备过程期间引入的杂质必须限制到极小量，并优选基本没有。例如，针对API厂商的ICH Q7A指引要求，通过明确原料质量，控制过程参数，例如温度、压力、时间和化学计量比，并包括在制备过程中的纯化步骤，例如结晶、蒸馏和液-液萃取过程，使杂质维持低于设定的限度。

化学反应的产物混合物极少是具有符合药物标准的足够纯度的单一化合物。在多数情况下，反应副产物和副产品和用于反应的辅助剂也会出现在产物混合物中。在API，例如，(R)-孟鲁司特加工期间的某些步骤中，必须典型地通过HPLC或TLC分析，分析纯度，以确定是否适于持续加工，并最终用于药品。API不需要绝对纯，因为绝对纯度是理论上的理想，往往难以达到。当然，设定纯度标准的目的在于确保API尽可能没有杂质，并因而，临床应用尽可能安全。如上文所讨论的，在美国，食品和药品管理指导方针推荐，某些杂质的量限制在低于0.1个百分比。

副产物、副产品，例如，MLK-D和辅助剂(统称为″杂质″)一般借助分光镜和/或用另一种物理方法确认，再与例如层析中的峰位置，或TLC板上的点相关联。(Strobel 953页，Strobel，H.A.Heineman，W.R.Chemical Instrumentation：A Systematic Approach，3rd dd.(Wiley&Sons：New York 1989))。随后，例如，可通过其在TLC板上的相对位置，其中板上的位置从基线用厘米测定，或者通过其在HPLC的层析中的相对位置，其中在层析中的位置照例用注入柱中的样品和经检测器洗脱特定组分之间的分钟测量，鉴别杂质。层析中的相对位置被称为″保留时间″。