[发明专利]1－(5－(1H－1,2,4－三唑－5－基)(1H－吲唑－3－基))－3－(2－哌啶基乙氧基)苯的固体形式

说明书

本申请要求2005年4月29日提交的美国申请60/676,693号的优先权，该文献的内容被全部纳入本文以供参考。

1.技术领域

本发明涉及Jun N-末端激酶(“JNK”)抑制剂的固体形式、包含所述固体形式的组合物、制备所述固体形式的方法、和使用它们治疗或预防疾病的方法，这些疾病包括但不限于：肝病、癌症、心血管疾病、代谢性疾病、肾病、自身免疫性病症、炎性疾病、黄斑变性、疼痛和相关综合征、与疾病相关的消瘦、与石棉相关的病症、肺动脉高压、缺血/再灌注损伤、中枢神经系统(CNS)损伤/伤害，或能够通过抑制JNK治疗或预防的疾病。尤其是，本发明涉及化合物1-(5-(1H-1，2，4-三唑-5-基)(1H-吲唑-3-基))-3-(2-哌啶基乙氧基)苯的某些新晶型。

2.背景技术

已经鉴定了作为不同基因的产物的三种JNK酶(Hibi等，同上；Mohit等，同上)。已经鉴定了十种不同的JNK同种型。它们代表三种不同基因JNK1、JNK2和JNK3的可变剪切形式。JNK1和JNK2在人体组织中广泛表达，而JNK3在脑、心脏和睾丸中选择性表达(Dong C，Yang D.，Wysk M.，Whitmarsh A.，Davis R.，Flavell R.Science 270：1-4，1998)。JNK结合至c-jun和ATF-2的N-末端区域，并将各转录因子激活域内的两个位置磷酸化(HibiM.，Lin A.，Smeal T.，Minden A.，Karin M.Genes Dev.7：2135-2148，1993；MohitA.A.，Martin M.H.，和Miller CA.Neuron 14：67-75，1995)。

通过将细胞暴露于环境压力或者通过用致炎细胞因子处理细胞来激活JNK途径。JNK途径的靶包括转录因子c-jun和ATF2(Whitmarsh A.J.和DavisRJ.J.Mol.Med.74：589-607，1996)。这些转录因子是碱性亮氨酸拉链(bZIP)组的成员，它们作为均二聚络合物和异二聚络合物结合至许多基因启动子的AP-1和AP-1样位点(Karin M.，Liu Z.G.和Zandi E.Curr.Opin.Cell Biol.9：240-246，1997)。

已经在许多疾病组中记录到JNK途径的激活，这为靶向该途径以发现药物提供了基础。此外，分子遗传学方法已经证实了该途径在几种疾病中的致病作用。例如，自身免疫性疾病和炎性疾病是过度激活免疫系统产生的。激活的免疫细胞表达编码炎性分子的许多基因，包括细胞因子、生长因子、细胞表面受体、细胞粘附分子和降解酶。许多这些基因均由JNK途径通过活化转录因子AP-1和ATF-2来调节，包括TNFα、IL-2、E-选择蛋白和基质金属蛋白酶如胶原酶-1(Manning A.M.和Mercurio F.Exp.OpinInvest.Drugs 6：555-567，1997)。

在许多不同的情况下，JNK激活可能是致凋亡或抗凋亡的。JNK激活与缺血和再灌注后心脏组织的凋亡增加相关(Pombo CM，Bonventre JV，Avruch J，Woodgett JR，Kyriakis J.M，Force T.J.Biol.Chem.269：26546-26551，1994)。