[发明专利]用于治疗葡萄糖代谢受损的药物

说明书

本发明涉及式I化合物

其被用作治疗与葡萄糖代谢受损和胰岛素作用受损相关失调症的药物。本发明还涉及膳食组合物，诸如，(强化)食品、饮料、(强化)饲料、食品添加剂、饮料添加剂、饲料添加剂、临床营养品、膳食补充剂、功能食品、功能饲料和营养药物，涉及了含有上述化合物的药物组合物，和治疗包括人类在内的哺乳动物中与葡萄糖代谢受损和胰岛素作用受损相关的失调症的方法，以及式I化合物本身。本发明的另一个目的在于，上述化合物用于制造治疗与葡萄糖代谢受损和胰岛素作用受损相关的失调症的组合物的用途。

在此，术语“治疗”还包括联合治疗(co-treatment)、控制和预防。

术语“失调症”还包括疾病。

这种与葡萄糖代谢受损和胰岛素作用受损相关的疾病为，糖尿病，具体为1型糖尿病和2型糖尿病，更具体为(非自体免疫性)非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM，所谓的2型糖尿病)。另一种上述疾病是X综合征。

糖尿病是由多种致病因素导致的复杂代谢疾病，其特征为葡萄糖代谢受损，通常与蛋白质代谢和脂肪代谢受损相关。这会导致空腹及餐后的血清葡萄糖升高，如果不经治疗则会导致并发症。已知四种不同类型的糖尿病，(1)1型糖尿病，(2)2型糖尿病，(3)所谓妊娠糖尿病，该疾病在怀孕初期出现或在怀孕期间被首次发现，和(4)其它类型主要基于基因缺陷的疾病。

术语“糖尿病”包括，但不限于，代谢异常，例如血糖水平升高、与肥胖相关的症状、葡萄糖耐受受损、胰岛素抵抗增加、高脂血症、低脂血症、胆固醇增加(高胆固醇血症、高甘油三酯血症)、高胰岛素血症、高血压和微蛋白尿症。葡萄糖耐受受损和空腹葡萄糖受损是两种被认为为糖尿病前期的症状。这个阶段与所谓的胰岛素抵抗(被称为“X综合征”或“代谢综合征”的其中之一)相关。因为2型糖尿病常与X综合征引发的其它综合征相关，诸如，高甘油三酯血症或低脂血症，所以根据本发明的化合物也可用于治疗或预防X综合征。

两种主要类型的糖尿病是1型糖尿病和2型糖尿病，其中2型糖尿病最为流行。1型糖尿病和2型糖尿病与高血糖、高胆固醇血症和高脂血症相关。1型和2型糖尿病中对胰岛素不敏感性和胰岛素绝对缺乏会导致肝脏、肌肉和脂肪组织对葡萄糖的利用率降低，并且导致血糖水平升高。未受控制的高血糖与各种器官(诸如眼、心脏、血管、肾脏和神经)功能紊乱和衰竭相关，因此由于微血管和大血管疾病(包括肾病、神经病、视网膜病、腿脚溃疡、脂肪肝、高血压、心血管疾病和脑血管疾病(中风)，即所谓的糖尿病并发症)的风险增加而导致死亡率增加和过早死亡。近来证据表明，严格血糖控制是预防1型糖尿病和2型糖尿病的上述并发症的主要因素。因此，通过药物或治疗方案进行最优血糖控制，是治疗糖尿病的重要手段。

1型糖尿病(自体免疫性糖尿病或胰岛素依赖型糖尿病(IDDM))是一种通常在孩童时期和青春期发病的糖尿病，其特征在于，产生胰岛素的β-细胞自体免疫性坏死导致胰岛素分泌完全不足。该病是由于对胰岛β-细胞的免疫响应异常而造成的。这个原因很复杂且可能涉及基因。有时是由于病毒感染(诸如腮腺炎、风疹、细胞巨化病毒、麻疹、流行性感冒、脑炎或Epstein-Barr病毒)或诸如化学品的环境因素造成的。

2型糖尿病(非自体免疫性糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM))是一种主要在成年人中出现的糖尿病，其中，在病症初期可以产生足够的胰岛素，然而胰岛素敏感性存在缺陷，尤其是在外周组织中胰岛素介导的葡萄糖利用和代谢存在不足。2型糖尿病是一种由多因素造成的失调症，该失调症通常由久坐生活方式、高卡路里摄入和过度肥胖(尤其在那些基因上易于患糖尿病的人群中)造成的。因此，2型糖尿病通常与胰岛素抵抗和肥胖相关，并非像1型糖尿病一样缺乏胰岛素。甚至在发现临床症状以前，就存在与2型糖尿病相关的各种组织的变化。

对2型糖尿病的治疗最初涉及饮食及生活方式的改变。当上述措施无法保持足够的血糖控制时，就会用口服的降血糖制剂和/或外源性胰岛素对患者进行治疗。目前用于治疗2型糖尿病的口服药物制剂包括，加强胰岛素分泌的药物(磺脲制剂)、增进胰岛素在肝脏中作用的药物(缩二胍制剂)、胰岛素增敏剂(噻唑烷二酮类)以及作用于抑制在胃肠道中葡萄糖吸收的制剂(α-葡糖苷酶抑制剂)。然而，由于胰腺细胞功能的逐渐丧失导致高血糖逐渐恶化，目前可利用的制剂通常不能长期维持足够的血糖控制。能够保持目标血糖水平的患者比例在一定时间之后会显著降低，因此必须施用额外/代替的药剂。此外，这些药物可能具有不想要的副作用，而且其同高无效率和高复发率相关。