[发明专利]取代的丙基苯基酮衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及一种作用于中枢神经系统的取代的丙基苯基酮衍生物。这些化合物用作包括精神分裂症的精神病的抗精神病药物，但尤其用作帕金森氏病患者中左旋多巴诱发的精神病的抗精神病药物，而其引起椎体束外的副作用、高催乳素血症或迟发性运动障碍的风险低或无风险。

背景技术

精神病存在许多种精神类疾病，包括精神分裂症、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默氏病和因为帕金森氏病而服用左旋多巴的个体中。尽管这些形式的精神病的生物学成因不明，但已知阻断多巴胺D2受体的抗精神病药物可以阻止或减轻所有这些形式精神病的精神病症状。抗精神病药物的多巴胺阻断作用提示精神病通常与过度活跃的多巴胺神经传递相关。如Su等人所述(Arch.Gen.Psychiat.54：972-973，1997)，“在对D2受体没有显著亲和性的情况下，还没有药物被证实具有抗精神病的作用。”在帕金森氏病的特例中，那些为缓解其活动受限而摄取大剂量口服左旋多巴的患者，因此易于诱发精神病。尽管所有抗精神病药物都可以阻止左旋多巴诱发的精神病，但这些药物加重了运动不能和肌僵直的帕金森氏病症状。尽管氯氮平和喹硫平是例外，它们不会加重帕金森氏病的症状，但氯氮平可以引起白细胞减少症，喹硫平可以引起过度镇静。因此，为治疗左旋多巴精神病，需要具有氯氮平和喹硫平的优点而没有上述缺点的抗精神病药物。

传统的抗精神病药物(例如氯丙嗪、氟哌啶醇和三氟拉嗪)会引起不希望有的临床副作用，例如：帕金森神经机能障碍、血清催乳素升高和乳腺肿胀、困倦和后期表现的迟发性运动障碍。大多数的副作用与用来阻断多巴胺D2受体的抗精神病化合物的基本作用机理相关。

“非典型的”抗精神病药物不会引起这些副作用，或者引起较轻程度的副作用，或者仅在大剂量时引起这些副作用。如上所述，所有抗精神病化合物主要通过粘附并阻断大脑中多巴胺D2受体而发挥作用。非典型的抗精神病药物被认为可以通过暂时占据D2受体然后迅速解离，以使正常的多巴胺神经传递得以进行，在临床上治疗患者。根据此理论，与多巴胺D2受体的结合比多巴胺与D2受体的结合更松散的药物，因此具有比多巴胺更高的解离常数，有可能表现出比传统抗精神病药物更少的副作用。传统的和非典型的抗精神病药物的作用机理在P.Seeman，Can.J.Psychiat.Vol.47(1)：27-38，2002中有描述。

需要新的非典型的抗精神病药物，其在临床上能有效减轻精神病症状，但无副作用，并且在帕金森氏病患者中由左旋多巴诱发的精神病的特例中，该药物不会加重帕金森氏病体征和症状。

发明内容

本申请涉及特定取代的丙基苯基酮衍生物，其作为非典型的抗精神病药物用于治疗精神病和相关的精神紊乱，特别用于治疗左旋多巴诱发的精神病。当用于抗精神病药物中时，这些化合物不表现出有害的或不希望的副作用，如锥体外系症状、高催乳素血症和迟发性运动障碍。这些化合物可以以游离碱的形式或者以可药用的酸加成盐的形式存在，并且可以和可药用的载体组合。

因此，本发明的一个技术方案包括选自通式(I)表示的化合物的化合物：

其中，

R¹选自由OC_1-6烷基、氟代OC_1-6烷基和OH组成的组；和

R²选自由H和氟组成的组；

以及其可药用的酸加成盐和其溶剂合物，

且当R¹为OCH₃时，R¹连接在苯环的3-位上。

本发明也包括含有本发明化合物和可药用的载体或稀释剂的药物组合物。

还包括在本发明范围内的是治疗精神病的方法，该方法包括根据其需要向受治疗者给予有效量的本发明的化合物。本发明进一步包括本发明化合物用于治疗精神病的用途，以及本发明化合物用于制备治疗精神病药物的用途。

从以下详细的描述中可以清楚看到本发明的其他特点和优点。但应该理解，对于本领域技术人员，由于从这些详细描述中本发明实质和范围内的多种变化和改变将变得显而易见，因此这些详细描述和具体实施例只以示例的方式给出，同时表示本发明优选的实施方案。

具体实施方式

本申请涉及新型非典型的抗精神病化合物，即特定取代的丙基苯基酮衍生物及其可药用的盐和其溶剂合物。

因此，在本发明的一个技术方案中，本发明包括选自通式(I)的化合物中的化合物：

其中，