[发明专利]新颖噻吩衍生物

说明书

技术领域

本发明关于式(I)的S1P1/EDG1受体拮抗剂及其于医药组合物的制备中作为活性成份的用途。本发明亦关于相关方面，包括制备该等化合物的方法，含有一种或多种式(I)化合物的医药组合物，及其当单独或与其它活性化合物或治疗组合使用时作为改进血管功能的化合物及作为免疫调节剂的用途。

背景技术

人类免疫系统用来保护人体以对抗可引起感染或疾病的外来微生物及物质。复杂的调节机制可确保免疫响应朝向对抗入侵物质或有机体而并非对抗宿主。于某些情形下，这些控制机制不受控调而产生自身免疫响应。不受控制的发炎性响应会造成严重的器官、细胞、组织或关节损伤。若使用目前的治疗，通常会抑制整个免疫系统且亦会严重危害身体对感染的响应能力。此类中典型药剂包括硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、环孢素或氨甲蝶呤。当将可减轻炎症并抑制该免疫响应的肾上腺皮质类固醇用于长期治疗时，会引起副作用。虽然非类固醇类的抗炎药(NSAID)可减轻疼痛及炎症，但却呈现出相当大的副作用。替代治疗包括使用可激活或阻断细胞因子信号传导的药剂。

具有免疫调节性能但不会破坏免疫响应且具有减轻的副作用的口服活性化合物会显著改良目前对未受控发炎性疾病的治疗。

在器官移植领域，必须抑制宿主的免疫响应以防止器官排斥反应。即使在器官移植接受者服用免疫抑制药时，其亦会经历某一排斥反应。排斥反应最频繁地发生于器官移植后的前几周，但排斥反应发作亦会于移植后数月甚至数年时出现。通常用多达三或四种药物的组合来提供最大保护抑制排斥反应，同时使副作用最小。目前用于治疗移植器官排斥反应的标准药物在T-型或B-型白血球活化中会干扰各个细胞内通路。此等药剂的实例为：干扰细胞因子释放或信号传导的环孢菌素、达克珠单抗(daclizumab)、巴利昔单抗(basiliximab)、依维莫司(everolimus)、或FK506；抑制核苷酸合成的硫唑嘌呤或来氟米特(leflunomide)；或15-脱氧精胍菌素，即一种白血球分化抑制剂。

广泛免疫抑制治疗的有益效果可体现出其效能；然而，该等药剂产生的全身免疫抑制会减少免疫系统对感染及恶性肿瘤的防御。而且，标准免疫抑制药通常以高剂量使用从而会引起或加速器官损伤。

发明内容

本发明提供式(I)的新颖化合物，其为G蛋白耦合受体S1P1/EDG1的拮抗剂并具有强力且长效免疫抑制效果，此效果藉由减少循环及浸润T-及B-淋巴细胞的数目但并不影响其成熟、记忆或扩增而达成。由S1P1/EDG1拮抗病性引起的循环T-/B-淋巴细胞的减少(以及可能观察到的涉及S1P1/EDG1活化的内皮细胞层功能的改良)使此等化合物可用于处理未受控发炎性疾病且可用于改良血管功能。

本发明化合物可单独使用或与可抑制T-细胞活性的标准药剂组合使用以提供一当与标准免疫抑制性疗法相比较时可减少感染倾向的新颖免疫抑制性疗法。而且，本发明化合物亦可与经降低剂量的传统免疫抑制剂疗法组合使用，从而一方面提供有效的免疫抑制活性，同时另一方面减少与较高剂量的标准免疫抑制药有关的最终器官损伤。与S1P1/EDG1活化有关的改良的内皮细胞层功能的观察可提供化合物改善血管功能的额外益处。

人类S1P1/EDG1受体的核苷酸序列及氨基酸序列为业内已知且公开于(例如)Hla、T.及Maciag，T.J.Biol Chem.265(1990)，9308-9313、WO 91/15583(1991年10月17日公开)、WO99/46277(1999年9月16日公开)。式(I)化合物的效力及效能分别使用GTPγS分析确定EC₅₀值及藉由量测经口施用后大鼠体内循环淋巴细胞来评价(参见实例中)。

以下段落提供组成本发明化合物的各种化学部分的定义，且除非另有一清晰陈述的定义提供更广泛的定义，否则拟于整个说明书及申请专利范围中统一应用。

实施方式

任何所提及的式(I)化合物皆应理解为亦指的光学纯对映异构体、对映异构体(例如，外消旋异构体)混合物、非对映体、非对映体混合物、非对映外消旋异构体、及非对映外消旋异构体混合物，以及此等化合物的盐(尤指医药上可接受的盐)及溶剂化物(包括水合物)及其它形态形式(若适合且方便)。

术语低级烷基，单独或与其它基团结合使用时，意指具有1至5个碳原子(较佳为1至3个碳原子)的饱和的、具支链的或较佳为直链的基团。低级烷基的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、第二丁基、第三丁基及正戊基。