[发明专利]能够调节TIRC7的功能的肽

说明书

本发明涉及能够调节T细胞免疫应答cDNA 7(TIRC7)和/或其配体的功能(例如，信号转导或粘附活性)的肽。特别地，本发明的肽能够抑制被激活的免疫系统细胞的增殖。此外，本发明涉及包含所述肽的组合物和调节免疫细胞增殖和治疗免疫应答相关性疾病的方法。

T细胞活化是涉及多个信号转导途径和基因表达的连续性改变从而导致T细胞分化成不同的亚群(即Th1和Th2)的系列过程，所述亚群可通过它们的细胞因子产生模式来区分并且表征所述细胞免疫应答的模式。T细胞应答由抗原特异性T细胞受体(TCR)与抗原递呈细胞(APC)的表面上的主要组织相容性复合物(MHC)分子呈递的肽的相互作用启动。由通过许多统称为共刺激信号(Perez，Immunity 6(1997)，411-417)的膜蛋白例如CD28/CTLA4和B7、CD40/CD40L、LFA-1和ICAM-1(Lenschow，Science 257(1992)，789-792；Linsley，Annu.Rev.Immunol.11(1993)，191-212；Xu，Immunity 1(1994)，423-431；Bachmann，Immunity 7(1997)，549-557；Schwartz，Cell 71(1992)，1065-1068)介导的受体-配体相互作用的网络提供另外的信号。这些膜蛋白可以以不同的方式改变T细胞的活化(Bachmann，Immunity 7(1997)，549-557)和通过整合由这些分子提供的正信号和负信号来调节免疫应答(Bluestone，Immunity 2(1995)，555-559；Perez，Immunity 6(1997)，411-417)。在调节细胞免疫应答中有效的许多试剂可干扰T细胞受体(Cosimi，Transplantation 32(1981)，535-539)阻断共刺激信号转导(Larsen，Nature 381(1996)，434-438；Blazar J.Immuno.157(1996)，3250-3259；Kirk，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94(1997)，8789-8794；Linsley，Science 257(1992)，792-95；Turka，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89(1992)，11102-11105)或抑制这些原始细胞膜触发器下游的细胞内活化信号(Schreiber和Crabtree，Immunology Today 13(1992)，136-42)。器官移植和自身免疫性疾病中T细胞激活的治疗性预防依赖于干扰下游细胞内事件的泛免疫抑制(panimmunosupressive)药物。免疫应答的特异性调节仍然是在免疫学研究中的长期目标。

考虑到对用于治疗人体免疫应答相关性疾病的治疗方法的需要，本发明的技术问题是提供用于在受试者中调节免疫应答的工具和方法。通过提供在权利要求中表征的和进一步在下面描述的实施方案实现了对所述技术问题的解决。

本发明涉及能够抑制外周血单核细胞(PBMC)的增殖的肽，其包含来自T细胞免疫应答cDNA 7(TIRC7)蛋白的第三细胞外结构域的氨基酸序列的片段。

不希望受理论束缚，据认为来源于TIRC7和此处描述的肽能够通过例如干扰TIRC7和其配体的相互作用来调节TIRC7、其家族成员和/或它们的配体的功能(例如，信号转导或粘附活性)。

根据本发明，术语“干扰TIRC7和其配体的相互作用”是指所述肽或其类似物或衍生物能够抑制和/或调节TIRC7和其对应的配体的相互作用。因为TIRC7和其配体的相互作用调节在免疫应答过程中有价值的事件，因此，该肽应当也能够调节免疫应答。根据本发明，所述肽优选与TIRC7-配体相互作用，例如通过特异性结合至所述配体进行相互作用。术语“配体”包括小分子和可溶性结合蛋白以及膜结合受体。“特异性结合”是指“与......特异性相互作用”，其中所述相互作用可以是，除其他以外，共价、非共价和/或疏水相互作用。然而，不管作用的分子机制背后的理论如何，本发明的肽的特征可在于(1)具有TIRC7的氨基酸序列的至少6个，优选10个，更加优选12个，更加优选15或20个和最优选至少30个，更优选40个，更优选45个连续的氨基酸，和(2)能够在实施例1中所述的测定中抑制有丝分裂原刺激的PBMC的增殖。