[发明专利]天冬氨酰基蛋白酶抑制剂

说明书

发明领域

本发明涉及天冬氨酰基蛋白酶抑制剂，包含所述化合物的药物组合物，它们在心血管疾病、认知和神经变性疾病的治疗中的用途，它们作为人类免疫缺陷性病毒、天冬氨酸蛋白酶(plasmepsins)、组织蛋白酶D和原生动物酶抑制剂的用途。

背景技术

迄今为止，已知多种同病理学状况相联系的天冬氨酸蛋白酶，包括胃蛋白酶A和C、血管紧张肽原酶(renin)、BACE、BACE 2、Napsin A和组织蛋白酶D。

肾素-血管紧张素系统(RAS)在调整血压和流体电解质液中的作用已经得到了充分证实(Oparil，S等人，N Engl J Med 1974；291：381-401/446-57)。八肽血管紧张素-II，一种释放肾上腺醛甾酮的有效血管收缩药和刺激物，由前体十肽血管紧张素-I处理得到，反过来通过血管紧张肽原酶酶由血管紧张素原处理得到。还发现，血管紧张素-II在血管平滑肌细胞生长、炎症、活性氧物质产生和血栓形成中起作用，影响动脉粥样化形成和血管损伤。在临床上，通过拮抗血管紧张素-I的转化从而中断血管紧张素-II的形成的优点是熟知的，并且在市场上存在多种ACE抑制剂。预期阻断先前血管紧张素原向血管紧张素-I的转化，即抑制血管紧张肽原酶酶，具有类似但不等同的作用。因为血管紧张肽原酶是仅有的基质是血管紧张素原的天冬氨酰基蛋白酶，因此可以确信，通过它的抑制作用，对于控制高血压和通过血管紧张素-II调节的相关症状将具有较少发生的副作用。

另一种蛋白酶，组织蛋白酶-D涉及溶菌酶形成源和蛋白质导向，并且还可能涉及抗原加工和肽片段的表达。它同多种疾病存在联系，包括阿尔茨海默氏病、结缔组织疾病、肌营养不良和乳腺癌。

阿尔茨海默氏病(AD)是一种最终致命的渐进式神经变性疾病。疾病的发展同与记忆、理性、定位和判断相关的认知功能的逐步损失相关。包括意识模糊、抑郁症和攻击行为的行为变化同样明确表示疾病的发展。可以确信，认知和行为功能障碍源于海马和大脑皮质中改变的神经元功能和神经元损失。当前可以获得的AD治疗是缓解治疗，虽然它们改善认知和行为疾病，但是它们不能预防疾病的发展。因此，尚未满足终止疾病发展的AD治疗的医疗需要。

AD的病理学标志是细胞外β-淀粉状蛋白(Aβ)斑点和胞内由异常磷酸化蛋白质τ组成的神经性原纤维缠结的沉积。患有AD的个体在熟知对记忆和认知重要的大脑区域表现出Aβ沉积的特征。可以确信，Aβ是与认知和行为能力衰退相关的神经元细胞损失和功能障碍的基本致病因素。淀粉状蛋白斑点主要由包括40-42个氨基酸残基的Aβ肽组成，所述氨基酸残基源于淀粉状蛋白前体蛋白(APP)的处理过程。APP通过多重不同的蛋白酶活性进行处理。Aβ肽由APP的裂解得到，在与AβN-末端相对应的位置通过β-分泌酶裂解得到，和在C-末端通过γ-分泌酶活性裂解得到。APP还通过α-分泌酶活性进行裂解，从而产生称为可溶性APP的分泌、非淀粉样蛋白形成片段。

已经确定，称为BACE-1的天冬氨酰基蛋白酶是造成与Aβ肽的N-末端相对应的位置上产生APP裂解的原因的β-分泌酶活性。

累积的生物化学和遗传学证据支持Aβ在AD病因学中的核心作用。例如，已经证实，Aβ在体外和当将其注射入鼠类脑中时，对神经元细胞是毒性的。早期发作AD的进一步继承形式是已知的，其中存在APP或者早老蛋白的明显突变。这些突变增强Aβ的形成并且被认为是AD的诱因。

因为Aβ由于β-分泌酶活性而形成，因此对BACE-1的抑制作用应当抑制Aβ肽的形成。由此，抑制BACE-1是治疗AD和其它由Aβ斑点沉积引起的认知和神经变性疾病的治疗学方法。

人类免疫缺陷性病毒(HIV)是获得性免疫缺损综合症(AIDS)的病因。临床已经证实，为HIV天冬氨酰基蛋白酶抑制剂的比如印地那韦、利托那韦和沙奎那韦的化合物导致病毒负载的降低。同样地，预期在此所述的化合物可以用于治疗AIDS。传统上，研究人员的主要目标是HIV-1蛋白酶，一种与血管紧张肽原酶相关的天冬氨酰基蛋白酶。