[发明专利]厄贝沙坦碱土金属盐水合物及其制备

说明书

本发明的目的是厄贝沙坦(irbesartan)碱土金属盐水合物及其制备。

厄贝沙坦是血管紧张素II AT₁受体的拮抗剂，其作为抗高血压的和治疗糖尿病的肾病的药进行销售的。

在专利EP 454 511 B中公开的厄贝沙坦，它的化学名是2-正-丁基-3-[(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)]甲基]-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-4-酮，其式如下：

在这个专利中，列举了与有机或无机碱生成的盐，例如与碱金属或碱土金属生成的盐，以及特别描述了在一些有机溶剂中制备厄贝沙坦钾盐。

在美国专利US 6 162 922及其等同的欧洲专利EP 1 060 165 B提到厄贝沙坦与无机酸生成的盐，即溴酸盐、盐酸盐和硫酸盐。

专利EP 708 103 B描述了厄贝沙坦的2种互变异构形式：形式A和形式B。这个专利指出，形式A呈不吸湿的稳定针形，具有高静电性。而且，专利EP 1089 994还描述了厄贝沙坦形式A的新晶体惯态；在这个专利中，提到具有针状惯态的厄贝沙坦形式A的晶体难以过滤与干燥，其流动性也不好。

现在发现采用一种方法可以很容易得到在药学上可接受的厄贝沙坦碱土金属盐水合物，该方法的步骤是在含水溶液中进行的。它涉及厄贝沙坦钙盐和镁盐水合物，更特别地厄贝沙坦钙盐四水合物和厄贝沙坦镁盐四水合物。

因此，本发明的目的是在药学上可接受的厄贝沙坦碱土金属盐的水合物，即厄贝沙坦钙盐和镁盐；本发明特别涉及厄贝沙坦钙盐四水合物和厄贝沙坦镁盐四水合物，更特别地涉及这些化合物的结晶形式。

本发明的盐是采用一种方法制备的，该方法特征在于：

-在含水溶液中制备厄贝沙坦钠盐；然后

-在含水介质中用期望的碱土金属盐置换厄贝沙坦钠盐。

如此生成的厄贝沙坦碱土金属盐水合物采用过滤进行分离；然后进行干燥。

因此，本发明方法的2个步骤是在含水介质中进行的，这样有许多优点：

-没有残留溶剂，因此降低成本，和没有环境问题；

-在该方法的2个步骤中可以对这些水溶液进行灭菌；

-可控生成盐结晶；

-所得到盐容易过滤与干燥；

-所得到盐无静电性与易于压制。

记录了厄贝沙坦钙盐四水合物和厄贝沙坦镁盐四水合物结晶形式的粉末X射线衍射图(RX)。粉末X射线衍射图(衍射角)是在下述条件下测定的：使用Bragg-Brentano型，Philips X′pert(θ/θ)衍射仪；源CuKα₁、扫描范围2°-40°，在Bragg2θ中每分钟1°。

观察到，厄贝沙坦钙盐四水合物和厄贝沙坦镁盐四水合物的粉末衍射曲线图是几乎相同的。

2种化合物的粉末衍射图的特征射线列于下表中：