[发明专利]铂络合物的聚合配位化合物的制造方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种作为抗肿瘤药有用的铂络合物与嵌段共聚物的共扼物，尤其是配位化合物的制造方法。

背景技术

某些铂络合物作为抗肿瘤药有用，其中的一些已经在临床上应用。其中，二氯(1，2-环己烷二胺)铂(II)[有时简称为Dach-Pt(chlorato)]的特定的立体异构体，自古以来就开发成顺氯氨铂的类似物在临床上用作抗肿瘤药，由于其显示出超越顺氯氨铂的抗肿瘤活性因而备受关注。Dach-Pt(chlorato)主要由于水溶性低等理由而未能在临床上应用。但是，Dach-Pt(chlorato)的经修饰的多种化合物之一，其分子中的离脱性配体即两个氯酸根基(クロラト基)被草酸根基(oxalato)取代的cis-[(1R2R)-1，2-环己烷二胺-N，N’]草酸根基(2-)-O，O-铂(II)[也称为奥沙利铂(oxaliplatin)]，由于显示出良好的水溶性和较强的抗肿瘤性等，因而目前在临床上被广泛应用。

另外，例如提供一种氧化葡聚糖或羧甲氧基葡聚糖与Dach-Pt的共扼物(参照非专利文献1，文献名如下述记载。以下相同。)以及聚(乙二醇)-嵌段-聚(谷氨酸)与Dach-Pt的共扼物(参照非专利文献2)，它们通过用可赋予进一步改良的特性的侧链上具有羧基的聚合物取代Dach-Pt(chlorato)的氯酸根基而得到。特别是非专利文献2中还记载了以下内容，所述的共扼物，在水性介质中形成高分子胶束而变得可溶，显示出与奥沙利铂相当的抗肿瘤活性，而且显示出高药物稳定性和长期的高肿瘤内蓄积性。

非专利文献1中，用聚合物取代Dach-Pt(chlorato)的氯酸根基时，用硝酸银处理后，过滤除去所生成的氯化银，然后在阴离子交换树脂变成提高了水溶性的相应的二水络合物[有时简称为Dach-Pt(hydroxo)]之后，在水中与聚合物进行反应(参照非专利文献1第1088页)。非专利文献2中，除了用离心处理除去所生成的氯化银以外，其它基本进行了相同的处理(参照非专利文献2第226页右栏)。

非专利文献1：Y.OHYA et al.J.Biomater.Sci.Polymer Edn，Vol.7pp.1085-1096(1996)

非专利文献2：H.Cabral et al.J.Controlled Release 101(2005)223-232

发明内容

由上述非专利文献2所述的方法得到的聚(乙二醇)-嵌段-聚(谷氨酸)与Dach-Pt的共扼物，在水性介质中形成高分子胶束，该高分子胶束具体的是通过[DACHPt]/[Glu]＝0.75而制得的高分子胶束，将其进行动态光散射(DLS)测定，则累积(cumulant)直径为40nm，累积多分散性相当低(μ₂/T²＝0.03)。本发明人在重现本发明时，发现在Dach-Pt的共扼物中混合存在银离子，用常法不可能或者很难从生成的共扼物中除去银离子。认为这是由于上述离心处理中未能除去的银离子进入高分子胶束中而导致的。作为施于生物体的药物，应当尽可能地避免这种银离子的存在。

因此，本发明的目的是提供一种实质上不含银离子的嵌段共聚物与铂络合物的共扼物，特别是嵌段共聚物与Dach-Pt的共扼物(或者配位化合物)。为了达到该目的，其中一种方法为：在形成嵌段共聚物与铂络合物的共扼物之前彻底除去银离子。可以采用如非专利文献1中所述的在二水铂络合物的阶段除去该银离子，但是本发明人还发现，将在相当于二水铂络合物前体的双(硝酸根基(ニトロラト))铂络合物的阶段彻底除去银离子所得的物质用作铂络合物的起始原料，可以达到本发明的目的。

另外，发现可以提供一种含高分子胶束的溶液，其特征为，如果将双(硝酸根基)铂络合物与嵌段共聚物的使用比例设定为特定的数值，则对所得聚合物与铂络合物的共扼物在水性介质中形成的高分子胶束进行凝胶渗透色谱(GPC)分析时，可使多分散或凝聚的胶束产生的峰减少或消失，而显示出单峰。

进一步，完全意想不到地发现还可以提供一种含高分子胶束的溶液，其特征为，作为铂络合物的起始原料，以混合二水铂络合物或双(硝酸根基)铂络合物与二卤铂络合物(二氯、二碘或二溴铂络合物)的状态使用，则显示出相同的单峰，而且粒径分布更窄。