[发明专利]用于调节超稳定化的C－MET的方法和组合物

说明书

相关申请

本申请是根据37 CFR 1.53(b)(1)提交的非临时申请，要求根据35 USC119(e)享有提交于2005年3月25日的临时申请第60/665,482号的优先权，其全文纳入本文参考。

技术领域

概括而言，本发明涉及分子生物学和生长因子调节的领域。更具体地，本发明关注HGF/c-met信号传递途径调节剂，以及所述调节剂的应用。

背景

HGF是间质衍生的多效性因子，对许多不同细胞类型具有促有丝分裂、促运动和促形态发生活性。HGF作用是通过特定的酪氨酸激酶c-met介导的，而且在多种肿瘤中经常能观察到异常的HGF和c-met表达。例如参见Maulik等，Cytokine&Growth Factor Reviews(2002)，13：41-59；Danilkovitch-Miagkova&Zbar，J.Clin.Invest.(2002)，109(7)：863-867。在肿瘤进展(progression)和转移中涉及HGF/c-Met信号途径的调控。例如参见Trusolino&Comoglio，Nature Rev.(2002)，2：289-300。

HGF结合Met受体酪氨酸激酶(RTK)的胞外域并调控多种多样的生物学过程，诸如细胞分散、增殖和存活。HGF-Met信号传导对于正常胚胎发育而言是至关重要的，尤其是在肌肉祖细胞迁移及肝和神经系统发育中((Bladt等，Nature(1995)，376，768-771.；Hamanoue等，Faseb J(2000)，14，399-406；Maina等，Cell(1996)，87，531-542；Schmidt等，Nature(1995)，373，699-702；Uehara等，Nature(1995)，373，702-705))。敲除Met和HGF的小鼠的发育表型非常相似，这表明HGF是Met受体的关联配体(Schmidt等，1995，同上；Uehara等，1995，同上)。HGF-Met还在肝再生、血管发生和伤口愈合中发挥作用(Bussolino等，J Cell Biol(1992)，119，629-641；Matsumoto和Nakamura，Exs(1993)，65，225-249；Nusrat等，JClin Invest(1994)93，2056-2065)。Met受体前体经蛋白水解切割成由二硫键连接的胞外α亚基和跨膜β亚基(Tempest等，BrJ Cancer(1988)，58，3-7)。β亚基包含胞质激酶结构域，而且在C末端包含多底物结合位点，在此处使适配连接蛋白结合并起动信号传导(Bardelli等，Oncogene(1997)，15，3103-3111；Nguyen等，J Biol Chem(1997)，272，20811-20819；Pelicci等，Oncogene(1995)，10，1631-1638；Ponzetto等，Cell(1994)，77，261-271；Weidner等，Nature(1996)，384，173-176)。HGF结合后，Met活化，分别经由Gab1和Grb2/Sos介导的PI3激酶和Ras/MAPK活化而导致了酪氨酸磷酸化和下游信号传导，它驱动细胞运动和增殖(Furge等，Oncogene(2000)，19，5582-5589；Hartmann等，J Biol Chem(1994)，269，21936-21939；Ponzetto等，J Biol Chem(1996)，271，14119-14123；Royal和Park，J BiolChem(1995)，270，27780-27787)。