[发明专利]通过经α－离去基取代的酮的ADH还原和环化来制备纯对映体环氧化物的方法

说明书

本发明涉及制备纯对映体环氧化物的方法，其通过将经α-离去基取代的酮进行(R)-或(S)-醇脱氢酶还原成相应的纯对映体的醇，并随后进行碱-诱导的环化反应以得到相应的纯对映体环氧化物(反应式1)。

反应式1

在2004年，纯对映体化合物在用于药物精细化学品和前体的所有市场中的份额早已超过40％并高速增长。特别地，酶的应用在所有有机合成中以最高的增长速度而引人注目；分别根据研究，可以预言直至2010年高达35％的年增长。几乎每天都出现了用于制备极不同的化合物类别的纯对映体中间体的新的吸引人的描述。更令人惊讶的是，只有很少的一般性可用方法用于制备纯对映体环氧化物，主要是因为这些紧绷的三元环醚在有机合成中可以极多的方式来使用。最经常使用的方法是通过过渡金属催化或通过酶催化并随后分离为纯形式的所期望的对映体来去除不期望的对映体。这种方法的最大缺点是由于通过对非正确对映体的必要的去除而导致至少50％的底物量的损失。与其它的工艺问题结合，经常导致仅为40％和更差的产率。

用于酮的对映选择性还原的催化对映选择化学标准法是使用均质贵金属催化剂的不对称氢化反应，借助于有机硼烷的还原反应[H.C.Brown，G.G.Pai，J.Org.Chem.1983，48，1784；]，所述有机硼烷由硼氢化物和手性二醇或氨基醇而制得[K.Soai，T.Yamanoi，H.Hikima，J.Organomet.Chem.1985，290；H.C.Brown，B.T.Cho，W.S.Park，J.Org.Chem.1987，52，4020]，借助于由硼烷和氨基醇制备的试剂的还原反应[S.Itsuno，M.Nakano，K.Miyazaki，H.Masuda，K.Ito，H.Akira，S.Nakahama，J.Chem.Soc.，Perkin Trans1，1985，2039；S.Itsuno，M.Nakano，K.Ito，A.Hirao，M.Owa，N.Kanda，S.Nakahama，ibid.1985，2615；A.K.Mandal，T.G.Kasar，S.W.Mahajan，D.G.Jawalkar，Synth.Commun.1987，17，563]或借助于_唑硼烷(Oxazaborolidine)的还原反应[E.J.Corey，R.K.Bakshi，S.Shibata，J.Am.Chem.Soc.1987，109，5551；E.J.Corey，S.Shibata，R.K.Bakshi，J.Org.Chem.1988，53，2861]。这些方法的严重缺陷是使用了通常必须通过繁琐的合成而制备的昂贵手性助剂、使用了可能释放出爆炸性气体的氢化物，和使用了经常污染所得产物且难以除离的重金属。

用于制备纯对映体环氧化物的催化对映选择生化标准法在发酵法中使用发酵性酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)[M.de Carvalho，M.T.Okamoto，P.J.S.Moran，J.A.R.Rodrigues，Tetrahedron 1991，47，2073]或在所谓的“全细胞法”中使用其它微生物[EP0198440B1]、使用Cryptococcus macerans[M.Imuta，K.I.Kawai，H.Ziffer，J.Org.Chem.1980，45，3352]，或使用NADH2与马肝ADH的联合[D.D.Tanner，A.R.Stein，J.Org.Chem.1988，53，1642]。

特别是所述产物被动物病原体污染，如在后面情况中经常甚至禁止了这样的方法在用于药物工业的前体制备中的应用。

特别地，全细胞法的另一个严重缺陷是用于分离所希望产物的发酵溶液的繁琐处理。然而特别地在文献中讨论了细胞大多包含多于一种的通常具有不同对映选择性的酮还原酶的问题，以致整体而言得到了很小的对映体过量(ee)值。

因此，非常希望具有一种酶促方法，该方法由易于得到的经α-离去基取代的酮出发生成相应的纯对映体的醇，并随后通过碱-诱导的环化反应以100％的理论产率提供相应的纯对映体的环氧化物。此外，原则上相应的方法应当使两种对映体都能获得。在使用全细胞的情况中，在已知和已经讨论的问题的基础上，应当还使用最近才可充分获得的经分离的醇脱氢酶。