[发明专利]与具有顺磁性质的小颗粒相连接的各种化学库

说明书

[0001]本申请主张在2005年3月23日递交的美国临时专利申请 第60/664,794号，以及同日递交的名为“Method of purifying proteins” (Boschetti and Lomas)的PCT专利申请的权利，其公开内容在此以引 用的方式全文引入。

技术领域

[0002]本发明涉及组合化学、蛋白化学和生物化学领域。

背景技术

[0003]分子的大集合(例如库)已逐渐显现成为用于成功鉴别有 用的化合物的重要工具。如此的库通常利用此处将进一步描述的组合方 法进行合成。组合库是多种含有更小亚单元或单体的化学化合物的集 合，例如由氨基酸残基组成的组合肽库或由核苷组成的组合核酸库。组 合库拥有不同大小，从数百个至数百万种化学化合物。例如由18种天 然氨基酸制备的直线性六肽库含有34×10⁶中不同的化学结构。当还包 括氨基酸类似物和异构体时，可能的结构的数目实际上是无限的。所述 化学方法也促进了环状肽和支化肽的合成。也有多种库的类型，包括由 诸如肽、糖、核酸、寡核苷酸和小有机分子等组成的寡聚库和高聚库。

[0004]通过化学合成(Houghten et al，1991，Nature 354：84-6)或基因 表达(Marks et al，1991，JMolBiol 222：581-97)已制得数千个，甚至数百万 种的任意寡核苷酸的库，陈列在色谱载体上(Lam et al，1991，Nature 354：82-4)、在细菌细胞中(Colas et al，1996，Nature380：548-550)、在细菌 纤毛上(Lu，1990，Bio/Technology 13：366-372)或噬菌体中(Smith，1985， Science 228：1315-7)。也已制得蛋白质(Ladner，U.S.Pat.No.4,664,989)、 甘氨酸氨基取代的阳离子寡聚合物(peptoids)(Simon et al，1992，尸roc Natl Acad Sci USA 89：9367-71)、核酸(Ellington and Szostak，1990，Nature 246：818-22)、糖和小有机分子(Eichler et al，1995，Med Res Rev15：481-96) 的库。此外，在固体载体上直接合成了环肽、肽酰胺、肽醛等(Barany et al.，1987，Int.J Peptide Protein Res 30：705-739；Fields et al.，1990，Int.J Peptide Protein Res 35：161-214；Lloyd-Williams et al，1993，Tetrahedron 49：11065-11133；Wang，1973，JAmer Chem Soc 95：1328；Barlos et al，1989， Tetrahedron Letters 30：3947；Beebe et al，1995，J Org Chem 60：4204；Rink， 1987，Tetrahedron Letters 28：3787；Rapp et al，in″Peptides 1988″，Proc. 20th European Peptide Symposium，Jung G.and Boyer E.(Eds.)，Walker de Gruyter，Berlin，pp 199 1989]。

[0005]为制备组合库，将固体载体(树脂)与一种以上的化合物 亚单元以及与一种以上的试剂在仔细控制，预定顺序的化学反应中反 应。换言之，所述库亚单元在固体载体上“生长”。固体载体通常是表 面经功能化能连接亚单元或单体形成所述库的化合物的聚合物体。一个 库的合成通常涉及大量的固体载体。在本领域中已知的固体载体包括除 别的以外的聚苯乙烯树脂小珠、棉线和聚四氟乙烯(“PTFE”)的膜片 材。