[发明专利]合成6－烷基氨基喹啉衍生物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种合成一系列经取代喹啉的方法，这些经取代喹啉为表皮生长因子受体(EGFR)和HER2激酶抑制剂的代谢物且在治疗癌性肿瘤中获得应用。

背景技术

蛋白激酶为一类酶，其催化磷酸基从三磷酸腺苷(ATP)转移到位于蛋白底物上的酪氨酸、丝氨酸、苏氨酸或组氨酸残基，许多这类酶在正常细胞生长中发挥作用。因此，数种生长因子受体蛋白充当蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase，PTK)以实现信号递送且被称为受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase，RTK)。

RTK包含PTK更大的家族中的一个且具有多种生物活性。当前，已鉴别RTK的至少十九(19)种不同子族。一个这样的子族为RTK的“HER”家族，其包括表皮生长因子受体(EGFR，epithelial growth factor receptor)、HER2、HER3和HER4。已展示在某些条件下，作为突变或过表达的结果，这些RTK可变得反常；结果为不受控制的细胞增生，此可能导致肿瘤生长和癌症[Wilks，A.F.，Adv.Cancer Res.，60，43(1993)和Parsons，J.T.；Parsons，S.J.，Important Advances in Oncology，DeVita，V.T.Ed.，J.B.Lippincott Co.，Phila.，3(1993)]。举例来说，erbB-2致癌基因的受体激酶产物的过表达已与人类乳癌和卵巢癌相关[Slamon，D.J.等人，Science，244，707(1989)和Science，235，177(1987)]。另外，EGF-R激酶的反常已与以下肿瘤相关：表皮样肿瘤[Reiss，M.等人，Cancer Res.，51，6254(1991)]、乳房肿瘤[Macias，A.等人，Anticancer Res.，7，459(1987)]和涉及其他主要器官的肿瘤[Gullick，W.J.，Brit.Med.Bull.，47，87(1991)]。因此，RTK抑制剂对治疗癌症和其他以不受控制或异常细胞生长为特征的疾病具有潜在的治疗价值。因此，许多最近研究已涉及将特异性RTK抑制剂开发为潜在抗癌治疗剂[一些最近概述：Traxler，P.，Exp.Opin.Ther.Patents，8，1599(1998)和Bridges，A.J.，EmergingDrugs，3，279(1998)]。

美国专利第6,002,008号、第6,288,082号和第6,297,258号，所有均属于Wissner等人，描述这些PTK，且尤其RTK抑制剂化合物。Wissner等人的专利的化合物所有均为经取代的3-氰基喹啉。由本发明合成的′去-烷基′(′des-alkyl′)化合物为Wissner等人揭示的EGFR激酶抑制剂和HER2激酶抑制剂的代谢物。

发明内容

本发明涉及一种合成式(I)化合物的方法：

这一方法包含以下步骤：使式(II)化合物去保护：