[发明专利]铁在发病机制中发挥作用的肝病的治疗

说明书

技术领域

本发明涉及例如去铁酮(L1)、deferitrin和4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]-三唑-1-基]苯甲酸(后文中称作“化合物I”)或其药学上可接受的盐的铁螯合剂在制备用于预防和/或治疗例如人的肝病的药物组合物中的用途，其中铁在该病的发病机制中发挥作用，所述肝病包括病毒性疾病，如乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、庚型肝炎、戊型肝炎、慢性丙型肝炎病毒感染、巨细胞病毒感染、HIV感染；和非病毒性疾病，如非酒精性脂肪性肝炎和非酒精性脂肪肝病；以及肝癌，如肝腺癌(例如肝细胞癌，也称作肝癌)，本发明还涉及预防所述疾病恶化的方法。

背景技术

在美国，肝病是造成死亡的十大诱因之一，每年造成超过30000人死亡，例如参见Vong S等人，肝脏病学(Hepatology)；2004，39：476-483。

丙型肝炎的慢性感染是导致肝病的最主要原因，也是引起肝纤维化和肝硬化的主要原因。在部分被感染的个体中，它还与肝细胞癌的恶化有关。采用当前治疗标准，即用干扰素和利巴韦林进行治疗时，只能使约一半的被治疗患者体内的病毒得到清除。

非酒精性脂肪性肝炎是一种与肝纤维化有关的代谢综合征，有大约20％的病例会发展成肝硬化，例如参见Ong等人，Am.J Gastroenterol2003，98：1915-1917。当前治疗标准，即控制代谢参数和减轻体重，只对少数患者有效。非酒精性脂肪性肝炎(或称为NASH)是一种常见的并且经常是“潜伏的(silent)”肝病。它与酒精性肝病类似，但是这种疾病发病于少量饮酒或不饮酒的人群。NASH的主要特征是肝肥大，并伴有炎症和损伤。大多数NASH患者感觉良好并没有意识到他们的肝脏有问题。然而，NASH可能是很严重的并可导致肝硬化，在肝硬化中，肝脏永久性地被损伤而不再能很好地工作。2％到5％的美国人受到NASH的影响。

非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是造成肝功能试验升高的常见原因，组织学上表现为在肝细胞中可见到脂肪沉淀、原发性大囊泡。尽管在大多数病例中为良性病症，但是高达20％的NAFLD患者患有非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，并可发展成肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌。NAFLD的一些风险因素已得到确认，包括体重指数(BMI)升高、2型糖尿病、年龄增加和高甘油三脂血症。认为NAFLD的病理生理学基础是胰岛素抵抗。多数专家认为NAFLD是代谢综合症的肝脏表象，包括那些同时具有胰岛素抵抗、肥胖、高血压和血脂异常的患者。NAFLD患者会发展成胰岛素抵抗。

化合物I为4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]-三唑-1-基]苯甲酸，其结构式如下：

美国专利No.6465504 B1中公开了游离酸形式、其盐和其晶体形式的化合物I。化合物I为活性组分。

化合物I为一种铁螯合剂，其已显示出能有效地选择性除去模型系统和人中的铁，例如参见Hershko C等人，血液(Blood)，2001，97：1115-1122；Nisbet Brown E等人，柳叶刀(Lancet)，2003，361：1597-1602。

但是，人们并不知道化合物I对治疗上述肝病是有效的。特别是，需要找到一种可供选择的肝病的治疗方法，所述肝病例如为铁在其中发挥作用的肝病，例如由病毒性感染引起的肝病，例如慢性丙型肝炎。另外，还需要找到一种肝病(例如，慢性丙型肝炎)的治疗方法，在用标准治疗方法如干扰素和利巴韦林治疗时，所述肝病是难治的、不响应的或不能完全治愈或难以持续控制。

除非另有说明，后文中“化合物I”是指化合物I的游离酸形式、其药学上可接受的盐以及其晶体形式。

下式

的Deferitrin：(4S)-2-(2，4-二羟基苯基)-4-甲基-4，5-二氢-1，3-噻唑-4-甲酸及其制备方法公开在2000年3月9日公开的WO00/12493中。

EP093498 B1中公开了去铁酮：3-羟基-1，2-二甲基-4-(1，4)吡啶酮及其药学上可接受的制剂。

本发明人已证实化合物I可用于除去体内的铁，并提出除去体内的铁(例如将铁除至近缺乏状态或缺乏状态)对某些肝病将是有益的，所述肝病例如为病毒性肝病，如乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、庚型肝炎、戊型肝炎、慢性丙型肝炎病毒感染、巨细胞病毒感染、HIV感染、非酒精性脂肪性肝炎和非酒精性脂肪肝病，所述益处可以是但不限于预防或减少肝纤维化和/或肝硬化。