[发明专利]螺和二螺1,2,4－三氧戊环抗疟药的稳定剂型

说明书

发明领域

本发明领域涉及含有螺和二螺1，2，4-三氧戊环(trioxolane)抗疟药，或其药学上可接受的盐、前药和类似物的稳定剂型，以及其制备方法。

发明背景

疟疾，这种人类最常见的寄生虫病，在大多数热带国家仍然是主要的健康和经济负担。中南美洲的广阔区域，伊斯帕尼奥拉岛(海地和多米尼加共和国)、非洲、中东、印度次大陆、东南亚和大洋洲被认为是疟疾危险地区。这导致疾病和死亡(尤其是在孩子和孕妇中)的沉重代价。根据世界卫生组织，据估计每年有4亿人感染该疾病，并且每年有大约两到三百万人死于疟疾。有四类感染人类的疟疾寄生虫：恶性疟原虫（Plasmodium falciparum)、间日疟原虫(Plasmodium vivax)、卵形疟原虫(Plasmodium ovale)和三日疟原虫(Plasmodium malariae)。

疟疾通过蚊子的叮咬从一个人传播到另一个人，冈比亚按蚊(Anophelesgambiae)可作为昆虫媒介。当蚊子吸人血时，子孢子与蚊子的唾液一起转移进人血中。子孢子进入肝细胞，进行无性繁殖，最后进入血流。寄生虫在红细胞中继续繁殖，直到红细胞破裂并释放大量的裂殖子。这一过程持续进行，破坏大量的血细胞并引起伴随疾病的特征性阵发(“寒战和发烧”)。在红细胞中，部分裂殖子变为雄性或雌性的配子母细胞。这些配子母细胞在蚊子吸血时被它们所摄取。配子母细胞在该昆虫媒介的消化道内融合；产生子孢子并迁移至昆虫媒介的唾液腺。

疟疾的临床症状一般与红细胞破裂所导致的伴随寒战的高烧有关，这可能使受感染的个体疲惫和卧床不起。与重复感染和/或恶性疟原虫(Plasmodiumfalciparum)感染有关的更严重的症状包含贫血、严重头痛、抽搐、谵妄、和某些情况下的死亡。

奎宁，一种从金鸡纳树的树皮中提取的抗疟化合物，是现存的最古老和最有效的药物之一。氯喹和甲氟喹是20世纪40年代开发出的奎宁的合成类似物，由于它们有效、容易制备和一般不具有副作用，成为可选的药物。奎宁及其衍生物的不足是作用时间短并具有苦味。此外，其未能防治疾病复发，而且通常是认为与“金鸡纳反应综合症(Chinchonism syndrome)”的副作用相关，表现为恶心、呕吐、头晕、眩晕和耳聋。然而近些年来，伴随着寄生虫的药物抗性株和昆虫媒介的杀虫剂抗性株的出现，使这些常规药物对疟疾的治疗和/或控制变得困难。

疟疾治疗的进一步发展是发现青蒿素，一种从植物黄花蒿(Artemisia annua)中分离出的天然存在的内过氧化物倍半萜内酯(Meshnick，S.R.等人，Microbiol.Rev.1996，60，301-315；Vroman J.A.等人，Curr.Pharm.Design，1999，5，101-138；Dhingra V.K.等人，2000，66，279-300)，和大量其前药、代谢产物和半合成衍生物，它们显示出抗疟疾性质。青蒿素的抗疟作用是由于其与疟疾寄生虫的游离血红素分子中的铁反应，随着自由基的产生导致细胞破坏。经过大量的努力以阐明其作用的分子机理(Jefford，C.，Adv.Drug Res.1997，29，271-325；Cumming，J.N.等人，Adv.Pharmacol.1997，37，254-297)并鉴定新的抗疟过氧化物(Dong，Y.和Vennerstrom，J.L.，expert Opin.Ther.Patents 2001，11，1753-1760)。