[发明专利]角膜结膜病变的预防或治疗剂

说明书

技术领域

本发明涉及以2-苯基-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮或其盐为有效成分的干眼症、浅层点状角膜病变(superficial punctatekeratopathy)、角膜上皮缺损、角膜糜烂、角膜溃疡、结膜上皮缺损、干性角膜结膜炎、上轮部角膜结膜炎(superior limbickeratoconjunctivitis)、丝状角膜结膜炎(Filamentary Keratoconjunctivitis)、角膜炎、结膜炎等角膜结膜病变的预防或治疗剂。

背景技术

角膜为直径约1cm、厚度约1mm的透明、无血管组织，另外，结膜为覆盖角膜缘后方的眼球表面和眼睑背面的粘膜，角膜或结膜对视功能产生重要影响。如果由角膜溃疡、角膜炎、结膜炎、干眼症等各种疾病引起的角膜结膜病变因某种原因导致修复延迟，或未进行修复而迁延化，则由于角膜和结膜为相连的组织，因此对上皮的正常构筑产生不良影响，甚至损伤角膜实质或内皮的结构或功能。近年来，随着细胞生物学的发展，参与细胞分裂·移动·粘结·伸展·分化等的因子已经被阐明，在角膜病变的修复方面，上述因子承担重要作用(非专利文献1、非专利文献2)。

另一方面，非专利文献3中记载了2-苯基-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮(常用名：依布硒啉(ebselen)，以下称为“依布硒啉”)具有抗氧化活性，专利文献1记载了依布硒啉作为脑动脉硬化症及慢性脑循环不全症的治疗剂有效。

然而，尚无研究上述化合物对角膜结膜病变等眼疾病的药理作用的报道。

专利文献1：特开2001-261555号公报

非专利文献1：临眼，46,738-743(1992)

非专利文献2：眼科手术，5,719-727(1992)

非专利文献3：Proc.Natl.Acad.Sci.USA，100(13)，7919-7924(2003)

发明内容

研究依布硒啉的新型医药用途是一个非常有趣的课题。

本发明人等为研究上述化合物的新型医药用途进行了深入研究，发现在使用角膜病变模型的角膜病变治愈效力试验等中，上述化合物或其盐对角膜病变发挥优良的预防及改善效果，从而完成了本发明。此外，对与依布硒啉相同地具有抗氧化作用的公知化合物也进行了相同的试验，与上述公知化合物相比，依布硒啉显示相当高的效果，证明依布硒啉具有优异的有用性。

即，本发明为含有依布硒啉或其盐作为有效成分的干眼症、浅层点状角膜病变、角膜上皮缺损、角膜糜烂、角膜溃疡、结膜上皮缺损、干性角膜结膜炎、上轮部角膜结膜炎、丝状角膜结膜炎、角膜炎或结膜炎等角膜结膜病变的预防或治疗剂。

本发明的依布硒啉是下述化学结构式[I]表示的缩合杂环化合物。

另外，作为上述化合物的盐，只要是药学上可接受的盐即可，没有特殊的限制，可以举出与盐酸、硝酸、硫酸等无机酸形成的盐，与乙酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸等有机酸形成的盐等。需要说明的是，上述化合物也可以为溶剂合物的形态。

本发明中，所谓角膜结膜病变是指由泪液异常、代谢异常、外部伤害等各种原因导致角膜或结膜受损的状态，例如可以举出干眼症、浅层点状角膜病变、角膜上皮缺损、角膜糜烂、角膜溃疡、结膜上皮缺损、干性角膜结膜炎、上轮部角膜结膜炎、丝状角膜结膜炎、角膜炎或结膜炎等。另外，本发明中所谓干眼症是指泪液减少症、眼干燥症、缺泪症、舍格伦氏综合征、干性角膜结膜炎、斯-约氏综合征、泪腺功能不全、迈博姆氏腺功能不全、眼睑炎、伴随VDT(可见显示末端(Visual Display Terminal))作业、手术、药剂、外伤、使用隐形眼镜等出现的角膜结膜病变、或伴有该角膜结膜病变的症状。

本发明的角膜结膜病变的预防或治疗剂，可以口服给药，也可以非口服(滴眼、经皮等)给药。作为给药剂型，可以举出滴眼剂、眼软膏、皮肤软膏、注射剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、细粒剂、散剂等。可以采用常用技术制成制剂。例如，滴眼剂可以根据需要使用下述添加剂进行配制：氯化钠、浓甘油等等渗剂；磷酸钠、乙酸钠等缓冲剂；聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、硬脂酸聚烃氧40酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油等表面活性剂；柠檬酸钠、乙二胺四乙酸钠等稳定剂；苯扎氯铵、对羟基苯甲酸酯等防腐剂等。pH只要在眼科制剂所允许的范围内即可，优选在4～8的范围内。