[发明专利]非蛋白稳定的梭菌毒素药物组合物

说明书

交叉引用

本申请是非临时发明申请(utility application)，要求2005年10月6日提交的申请号为60/725,126的相关临时申请的优先权，该申请的全部内容通过引用的方式纳入本说明书。

技术领域

本发明涉及梭菌毒素药物组合物。具体地说，本发明涉及含有非蛋白赋形剂的梭菌毒素药物组合物，所述非蛋白赋形剂的作用是使存在于药物组合物中的梭菌毒素(例如肉毒毒素)稳定。

背景技术

药物组合物是一种如下的制剂，它含有至少一种活性成分(例如梭菌毒素)，还含有例如一种或多种赋形剂、缓冲剂、载体、稳定剂、防腐剂和/或填充剂，并且适用于向患者给药以达到期望的诊断结果或治疗效果。本文中公开的药物组合物具有诊断、治疗和/或研究的用途。

为达到稳定储存和处理方便，药物组合物可以被制成冻干的(即冷冻干燥的)或真空干燥的粉剂，该粉剂可在向患者给药前用适合的液体复水，例如用生理盐水或水复水。另外，该药物组合物可被制成水溶液或悬浮液。药物组合物可以含有具有蛋白质性质的活性成分。不幸的是，蛋白质活性成分非常难于稳定(即维持在一种生物活性损失最小的状态)，因此导致含蛋白质的药物组合物在制备、复水(如需要)期间和使用前的保存期内损失蛋白质和/或损失蛋白质的活性。稳定性的问题是由于蛋白质变性、降解、二聚化和/或聚合而发生。多种赋形剂，例如白蛋白和明胶，已被用于尝试并稳定存在于药物组合物中的活性成分，并已获得不同程度的成功。此外，例如乙醇之类的防冻剂已被用于减少在冻干法的冷冻条件下的蛋白质变性。

蛋白质赋形剂

多种蛋白质，例如白蛋白和明胶已被用于稳定存在于一种药物组合物中的肉毒毒素。白蛋白是小且大量的血浆蛋白质。人血清白蛋白的分子量约为69千道尔顿(kD)，已被作为非活性成分用于药物组合物中，并在其中作为存在于药物组合物中的某些蛋白质活性成分的大载体(bulk carrier)和稳定剂。

白蛋白在药物组合物中的稳定功能可体现在药物组合物的多步制备中和之后的所制备药物组合物的复水时。因此，白蛋白可通过以下方式赋予药物组合物中具有蛋白质性质的活性成分稳定性：例如(1)降低蛋白质活性成分与表面(例如实验玻璃器皿、导管的表面)、药物组合物复水的药水瓶和用于注射药物组合物的注射器内表面间的粘着力(通常被称为“粘性”)。蛋白质活性成分粘附到表面会导致活性成分的损失和剩余蛋白质活性成分的变性，两者都会降低存在于药物组合物中的活性成分的总活性，以及；(2)降低在制备活性成分的低稀释溶液时发生的活性成分的变性。

除了能够使药物组合物中的蛋白质活性成分稳定以外，人血清白蛋白在注射入病人体内时还具有通常可忽略免疫原性的优点。一种具有明显的免疫原性的化合物可以产生针对该化合物的抗体，该抗体导致过敏反应和/或抗药性的产生，使得含有免疫原性组分的药物组合物可能难以治愈所要治疗的疾病或障碍。

重组白蛋白曾被提出作为肉毒毒素药物组合物中的稳定剂。因此，已出版的申请号为2003 0118598(Hunt)的美国专利申请中公开了多种赋形剂—例如重组白蛋白、胶原蛋白或淀粉—用于稳定存在于药物组合物中的肉毒毒素的用途。

胶原蛋白是哺乳动物中最丰富的蛋白质，约占体内所有蛋白质的四分之一，并且是结缔组织(例如皮肤、韧带和腱)的主要组分。天然的胶原蛋白是三个高分子量蛋白质的三螺旋。组成胶原蛋白螺旋的三条蛋白质链的每一条都含有多于1400个氨基酸。在人体中已识别出至少二十五种不同类型的胶原蛋白。

胶原蛋白在美容学上已被用作治疗皮肤轮廓问题的一种填充材料，例如用于平滑笑纹和皱纹，眉间纹、眼角纹和嘴唇上下的细小的垂直纹。胶原蛋白还可用于平滑某些术后外伤或痤疮疤痕，以及病毒痘痕、例如水痘痘痕。为达到这些目的，胶原蛋白被注射进真皮以垫高皮肤。

明胶可通过胶原蛋白的水解得到。明胶已被用于一些蛋白质活性成分药物组合物中作为白蛋白的替代物。值得注意的是，明胶是一种来源于动物的蛋白质，因此具有与人血清白蛋白相同的潜在的易感染性风险。中国专利CN1215084中讨论了由天然明胶(一种胶原蛋白水解物)、动物来源的蛋白质、葡聚糖和蔗糖制得的无白蛋白的A型肉毒毒素。美国专利No.6,087,327中还公开了一种由天然明胶制得的A型和B型肉毒毒素的组合物。