[发明专利]3－氨甲酰基甲基－5－甲基己酸的光学拆分

说明书

相关申请

本申请要求2005年5月10日提交的60/679,784号、2005年6月9日提交的60/689,699号、2005年11月2日提交的60/733,009号、2005年11月9日提交的60/735,634号和2005年11月29日提交的60/740,950号的美国临时申请的权益，其整体内容通过引用并入本文。

发明领域

本发明涉及纯净的(R)-CMH，3-氨甲酰基甲基-5-甲基己酸-外消旋物(CMH-外消旋物)的光学拆分，光学纯化(R)-CMH的方法以及从母液中分离(S)-CMH的方法。

发明背景

(S)-普加巴林，(S)-(+)-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸，一种具有以下化学结构的化合物，

也称为γ-氨基丁酸或(S)-3-异丁基GABA。已发现(S)-普加巴林活化GAD(L-谷氨酸脱羧酶)。(S)-普加巴林对癫痫具有剂量依赖性保护效应，并且是一种CNS-活性化合物。(S)-普加巴林用于抗惊厥疗法，原因是其活化GAD，加速GABA产生，该GABA是一种脑部主要的抑制性神经递质，其在30％的脑部突出中释放。(S)-普加巴林具有止痛、抗惊厥和抗焦虑活性。

在美国专利5,616,793公开的合成中，在光学拆分(±)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸外消旋体(称为CMH-外消旋物)后得到(S)-普加巴林，其根据以下方案通过CMH-外消旋物和手性苯乙胺在CHCl₃和乙醇的溶剂混合物中反应以得到需要的CMH的R-对映体完成：

然而，根据Chemical Development of CI-1008，An Enantiomerically PureAnticonvulsant，ORGANIC PROCES S RESEARCH&DEVELOPMENT，1997，1，26-38，由于需要使用氯仿而避开了这一方法。

在DRUGS OF THE FUTURE，24(8)，862-870(1999)公开的合成中，CMH-外消旋物也用(R)-1-苯乙胺拆分，得到(R)-CMH的(R)-苯乙胺盐。将该盐和酸混合产生R对映体。最后，用Br₂/NaOH进行霍夫曼降解得到(S)-普加巴林。然而，光学拆分使用EtOH和氯仿的混合物进行，因此是有问题的。

外消旋混合物的光学拆分，尤其是羧酸和胺的拆分，通过非对映异构盐进行。该方法的一个实例描述于以下方案中，

该盐通过外消旋混合物与手性拆分试剂反应形成。然后，仅仅进行非对映异构体之一的选择性结晶以分离需要的非对映异构盐，而不需要的仍在溶液中。然后分离结晶盐，并除去手性拆分试剂以得到需要的对映体。因此，具有羧酸官能团的CMH可与适宜的手性胺反应以得到需要的对映体(R-对映体)的盐，然后将其分离，随后除去手性胺以得到(R)-CMH。

因而，需要一种克服上述拆分方法限制的光学拆分方法。

发明概述

在一种实施方案中，本发明提供了含有低于约0.2％HPLC面积的(S)-CMH的(R)-CMH。优选的，本发明提供了含有低于约0.1％HPLC面积的(S)-CMH的(R)-CMH。

在另一实施方案中，本发明提供了一种光学拆分(±)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸(称为CMH-外消旋物)的方法，

         CMH-外消旋物，

包括将CMH-外消旋物，选自酮、酯、腈、C_1-4醇、水或其混合物的溶剂，氨基醇及其盐的手性拆分试剂混合；再生；再向其中加入选自酮、C_1-8醇、水或其混合物的溶剂和一强无机酸；手性拆分试剂的任一单一立体异构体均可使用。

在再另一个实施方案中，本发明还提供了一种CMH-外消旋物的光学拆分方法，其包含两步：第一步是制备(R)-CMH胺盐，第二步是从盐再生(R)-CMH。该方法包括将CMH-外消旋物，选自酮、酯、腈、C_1-4醇、水或其混合物的溶剂，选自麻黄碱、麻黄碱盐、去甲麻黄碱和去甲麻黄碱盐的手性拆分试剂混合，得到一沉淀物，其中所述沉淀物是以下结构的(R)-CMH-麻黄碱盐：

       R-CMH-麻黄碱盐

或者是以下结构的(R)-CMH-去甲麻黄碱盐：

      R-CMH-去甲麻黄碱盐