[发明专利]二酰基甘油酰基转移酶抑制剂

说明书

本发明涉及二酰基甘油酰基转移酶抑制剂。该抑制剂包括例如苯基丙烯酸和丙酸衍生物，并且可以用于治疗疾病如肥胖症，II型糖尿病和代谢综合征。

甘油三酯或者三酰基甘油是真核生物中能量贮存的主要形式。在哺乳动物中，主要在三种组织中合成这些化合物：小肠，肝和脂肪细胞。甘油三酯或者三酰基甘油支持以下主要功能：饮食脂肪吸收、新合成脂肪酸的包装和在脂肪组织中的贮存(参见，Subauste和Burant，Current Drug Targets-Immune，Endocrine&Metabolic Disorders(2003)3，263-270)。

二酰基甘油O-酰基转移酶，也称作甘油二酯酰基转移酶或者DGAT，在甘油三酯合成中是重要的酶。DGAT在从作为底物的1，2-二酰基甘油(DAG)和长链脂肪酰基CoA合成三酰基甘油中催化最后和速率限制的步骤。因此，DGAT在细胞二酰基甘油的代谢中起着主要的作用，并且对于甘油三酯生产和能量贮存体内平衡是特别重要的(参见，Mayorek等，European Journal of Biochemistry(1989)182，395-400)。

DGAT对于sn-1，2二酰基甘油具有特异性，并且将接受各种各样脂肪酰基链长度(参见，Farese等，Current Opinions in Lipidology(2000)11，229-234)。DGAT在脂肪细胞中的活性水平由于它们在体外分化而提高，并且近来的证据表明：在后转录的脂肪组织中可以调节DGAT(参见，Coleman等，Journal of Molecular Biology(1978)253，7256-7261和Yu等，Journal of Molecular Biology(2002)277，50876-50884)。主要在内质网中表达DGAT活性(参见，Colman，Methods in Enzymology(1992)209，98-104)。在肝细胞中，已经表明在内质网膜的细胞溶质和内腔表面上同时表达DGAT活性(参见，Owen等，Biochemical Journal(1997)323(pt 1)，17-21和Waterman等，Journal of Lipid Research(2002)43，1555-156)。在肝中，在保留为细胞溶质滴和分泌之间，甘油三酯合成和分配的调节对于决定VLDL生产的速率具有首要的重要性(参见，Shelness和Sellers，CurrentOpinions in Lipidology(2001)12，151-157和Owen等，Biochemical Journal(1997)323(pt 1)，17-21)。

克隆两种形式的DGAT并且指定为DGAT1和DGAT2(参见，Cases等，Proceedings of the National Academy of Science，USA(1998)95，13018-13023，Lardizabal等，Journal of Biological Chemistry(2001)276，38862-38869和Cases等，Journal of Biological Chemistry(2001)276，38870-38876)。尽管两种酶都利用相同的底物，但是在DGAT1和DGAT2之间没有同源性。此外，尽管两种酶都被广泛地表达，但是在各种组织中，DGAT1和DGAT2表达的相对丰度方面存在差别。

已经将基因编码小鼠DGAT1用来产生DGAT敲除小鼠。这些小鼠，尽管不能表达功能性DGAT酶(Dgat-/-小鼠)，但是能生存的，并且继续合成甘油三酯(参见，Smith等，Nature Genetics(2000)25，87-90)。这将表明，多催化机制有助于甘油三酯合成，如DGAT2。已经表明另一条备选的途径，以从两种二酰基甘油，通过二酰基甘油转酰基酶的作用，形成甘油三酯(参见，Lehner和Kuksis，Progress in Lipid Research(1996)35，169-210)。