[发明专利]制备包括至少一个季铵基的酞菁衍生物的氯化物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机合成领域，尤其涉及制备具有下文所给式I的、包括至少一个季铵基的酞菁衍生物的氯化物的方法。

背景技术

已知含有酞菁荧光生色团大环的分子能与可见光反应产生活性氧类，特别是自由基和单线态氧。

因为这些性质，为了治疗处理和诊断目的，酞菁化合物长期被用于光促性治疗(在下文中是指缩写“PDT”)。

所述化合物的实例由Ben-Hur E.等人在Int.J Radiat.Biol.，Vol.47，pp.145-147，1985中有所描述。其它对PDT有效的光敏剂是在以本申请人名义提出的US专利No.5,965,598中描述的锌酞菁配合物和它们的共轭物。这些化合物已经证明是在肿瘤和微生物感染的PDT治疗中有效的光敏剂，因为，在给药后，它们在肿瘤细胞或微生物中累积，并且在用可见光辐射后产生足量的活性氧类来破坏它们所定位的细胞。

就申请人所知的范围而言，迄今为止，文献中描述的用于制备取代的金属酞菁的方法，例如均以本申请人名义提出的US5,965,598或欧洲专利No.1164135中描述的方法，并不适合于制备阳离子酞菁氯化物，例如式(I)的本发明化合物。

例如，在EP No.1164135中描述了一种通过相应的中性化合物和烷基化试剂起反应制备阳离子金属酞菁的方法。然而，这类方法被证实仅仅适合于制备阳离子酞菁碘化物，而如果目的产物是氯化物，则该合成途径并不适于制备具有可接受的收率和纯度的氯化物。

已知，阳离子酞菁衍生物的氯化物由于它们有限的毒性而似乎特别适合作为光敏剂，以及其在水和用来配制制剂的赋形剂中具有高溶解度，感到十分需要适合于制备所述高纯度衍生物的有效方法。

发明内容

申请人现在已经确立了一种新的制备酞菁衍生物的氯化物的方法，该氯化物至少包括一个季铵基和具有在下文中所给出的式(I)结构，该方法能够有效地获得高纯度的最终产物。

因此，本发明提供了一种制备式(I)酞菁衍生物的氯化物的方法

其中

R选自H、含有至少一个季铵取代基的基团、和适于与特定载体共轭的基团，R₁和R相同或不同，选自H和含有至少一个季铵取代基的基团，

R₂和R₃相同或不同，选自H、选自具有1-10个碳原子的烷氧基或硫代烷氧基的基团、和含有至少一个季铵取代基的基团，

其限制条件在于：

a)R、R₁、R₂和R₃之中至少一个是含有至少一个季铵取代基的基团，并且，当R、R₁、R₂和R₃是含有至少一个季铵取代基的基团时，或当R和R₂是含有至少一个季铵取代基的基团并且R₁和R₃是H时，所述的含有至少一个季铵取代基的基团是相同的；

b)当R和R₁均不是H时，则它们在位置1，4或2，3，而当R和R₁中仅有一个不是H时，则它在位置1或2；

c)当R₂和R₃均不是H时，则它们在位置8，11，15，18，22，25或9，10，16，17，23，24，而当R₂和R₃中仅有一个不是H时，它在位置8(11)，15(18)，22(25)或在位置9(10)，16(17)， 23(24)；

所述方法包括下列步骤：

i)式(II)的酞菁和合适的烷基化试剂进行反应，获得相应的式(I)的酞菁盐：