[发明专利]酶和受体调节

权利要求书

1.一种α氨基酸酯和靶胞内酶或受体的活性调节物的共价偶联物，其中：

所述偶联物的酯基可被一种或多种胞内羧酸酯酶水解成相应酸；和

所述α氨基酸酯在远离抑制剂和靶酶或受体之间的结合界面的位置上偶联于所述调节物。

2.一种α氨基酸酯和靶胞内酶或受体的活性调节物的共价偶联物，其中：

所述偶联物的酯基可被一种或多种胞内羧酸酯酶水解成相应酸；和

所述α氨基酸酯与所述调节物偶联时，所述调节物和所述相应酸的偶联物与靶酶或受体的结合模式与未偶联调节物相同。

3.一种增加或延长靶胞内酶或受体的活性调节物的胞内效力和/或停留时间的方法，所述方法包括将α氨基酸酯在远离所述抑制剂和靶酶或受体的结合界面的位置上共价连接于所述调节物，对所述调节物进行结构修饰，所述偶联物的酯基可被一种或多种胞内羧酸酯酶水解成相应酸。

4.一种增加或延长靶胞内酶或受体的活性调节物的胞内效力和/或停留时间的方法，所述方法包括通过将α氨基酸酯共价连接于所述调节物对所述调节物进行结构修饰，以使所述调节物和所述相应酸的偶联物与靶酶或受体的结合模式与未偶联调节物相同，所述偶联物的酯基可被一种或多种胞内羧酸酯酶水解成相应酸。

5.如权利要求1或2所述的偶联物，或者如权利要求3或4所述的方法，其特征在于，所述共价偶联的α氨基酸酯不是所述偶联调节物的二肽基序的C-末端元件。

6.如前述任一项权利要求所述的偶联物或方法，其特征在于，所述调节物是非共价结合于所述靶胞内酶或受体的调节物。

7.如前述任一项权利要求所述的偶联物或方法，其特征在于，所述α氨基酸酯通过接头基团共价偶联于所述调节物。

8.如前述任一项权利要求所述的偶联物或方法，其特征在于，所述α氨基酸酯通过所述氨基酸酯的氨基偶联于所述调节物。

9.如权利要求1-8中任一项所述的偶联物或方法，其特征在于，所述α氨基酸酯通过所述氨基酸酯的α碳偶联于所述调节物。

10.如前述任一项权利要求所述的偶联物或方法，其特征在于，所述酯可被含有胞内羧酸酯酶hCE-1、bCE-2和hCE-3中一种或多种的细胞水解成相应的α氨基酸。

11.如权利要求1-8中任一项所述的偶联物或方法，其特征在于，所述酯可被含有胞内羧酸酯酶hCE-1的细胞水解成相应的α氨基酸，并且不能被含有hCE-2或hCE-3的细胞水解。

12.如权利要求11所述的偶联物或方法，其特征在于，所述氨基酸酯的氨基氮被取代，但不直接连接于羰基部分。

13.一种药物组合物，其含有权利要求1、2和5-12中任一项所述的偶联物和药学上可接受的运载体。

14.如权利要求13所述的药物组合物，使其适合局部给药，其特征在于，所述偶联物中，(a)当所述α氨基酸酯通过其氨基连接于所述调节物时，与所述α氨基酸酯的α碳相邻的碳被单取代，或者(b)当所述α氨基酸酯通过氨基酸的碳原子连接于所述调节物时，与氨基酸的这个碳原子相邻的碳原子未取代。

15.一种相对于其它细胞类型选择性增加或延长靶胞内酶或受体的活性调节物在巨噬细胞和/或单核细胞中的胞内效力和/或停留时间的方法，所述方法包括用权利要求12所述的调节物偶联物在体外或体内处理混合细胞群体。

16.一种鉴定给定的靶胞内酶或受体活性调节物的α氨基酸酯的共价偶联物的方法，相对于给定调节物，所述偶联物具有增加或延长的细胞效力，所述方法包括：

(i)鉴定与靶酶或受体的结合模式相同的给定或多个给定的靶胞内酶或受体活性调节物上的位置，所述位置远离调节物和靶酶或受体之间的结合界面；

(ii)通过在(i)中鉴定的一个或多个位置上连接一种α氨基酸酯基团或多种不同的α氨基酸酯基团共价修饰所述调节物；

(iii)检测(ii)中制备的所述α氨基酸-偶联的调节物，以测定其对靶酶或受体的活性；和

(iv)由(iii)中得到的数据，选择能够在细胞内调节酶或受体活性、在细胞内转化为相应羧酸并在细胞内累积以及显示增加或延长的细胞效力的一种或多种测试的给定调节物与α氨基酸酯的偶联物。