[发明专利]使用铜催化的光化学环化制备二环分子的方法

说明书

本发明涉及用于制备在药物生产中用作中间体的二环分子的一种新方法。更确切地说，本发明涉及用于此类分子制备的一种铜催化的光化学环化方法。在一个优选的方面，本发明的方法可以用于制备3-羟基-二环[3.2.0]庚烷。

在紫外光和一种铜(I)催化剂的存在下二烯类的分子内环化在数年前就已知。例如，对降冰片二烯分子内环化的早期研究使用了氯化铜(I)和溴化铜(I)(J.Am.Chem.Soc.，1977，99，5677)。据报告该反应在多种溶剂中进行，例如乙醇、氯仿、四氢呋喃以及乙腈，提示溶剂的选择不是关键性的。

随后的调查研究了直链1，6-二烯的类似的分子内环化，这为二环[3.2.0]庚烷衍生物的合成提供了方便(例如Tetrahedron Letters，1978，9，821；J.Org.Chem.，1988，53，3673；J.Am.Chem.Soc，1991，113，657)。这些研究主要传授了使用三氟甲磺酸铜(I)，由于三氟甲磺酸阴离子与卤化物阴离子相比具有弱配位性而优选使用。这种弱配位性有利于在双烯的双键和铜之间的形成一个络合物，该络合物是该反应进行的一个必须的前提。溶剂诸如醚、丙酮以及四氢呋喃已经与中压和高压紫外灯结合使用。

在这些研究之一(Tetrahedron Letters，1978，9，821)，Evers和Mackor证实了具有通式(I)的化合物(1，6-庚二烯-4-醇，见方案1)通过使用三氟甲磺酸铜(I)苯(CuOTf.benzene)作为催化剂，1，4-二噁烷作为该溶剂以及一个低压紫外灯作为该光源，可以光环化形成一种具有通式(II)的化合物(3-羟基-二环[3.2.0]庚烷)。

方案1

具有通式(II)的一种化合物可以容易地被氧化生成一种具有通式(III)的化合物，它是合成(1α，3α，5α)-[3-(氨甲基)二环[3.2.0]庚-3-烷基]乙酸(IV)的一种有用的中间体。合适的氧化剂的实例包括基于铬(VI)的氧化剂诸如三氧化铬和次氯酸钠/乙酸。

(IV)

(1α，3α，5α)-[3-(氨甲基)二环[3.2.0]庚-3-基]乙酸(IV)以及它由酮(III)的合成披露于WO-A-01/28978中。此化合物被描述为对治疗癫痫、疼痛以及其他症状有用。

药物分子必须大批量地合成以满足世界范围的需求，并且这样一种合成应是有效和廉价的以此具有商业可行性。因此需要提供(1α，3α，5α)-[3-(氨甲基)二环[3.2.0]庚-3-基]乙酸(IV)更好的合成法，该合成法更短更有效，尤其是以一个大规模生产时。因此，高度希望得到化合物(II)的一个更好的合成法，它是合成化合物(IV)的一个重要中间体。

如以上所述，现有获得化合物(II)的光化学途径包括使用铜(I)的盐类诸如三氟甲磺酸铜(I)，该三氟甲磺酸铜(I)对空气和潮湿敏感、非常贵因而不适用于大规模合成。此类先有技术的方法还具有相当低的产率并且产生不需要的副产物。出人意料地，我们现在发现了在(a)由一种铜(II)盐在原位还原产生的一种铜(I)催化剂存在下或(b)一种铜(II)盐单独存在下，通过具有通式(I)的一种化合物进行光环化而提供了化合物(II)的一种更有效的合成法。该反应也成功地应用于化合物(I)的类似物。

因此本发明提供了用于制备具有通式(V)的化合物一种方法：

(V)

其中，Y是任选取代的C₂-C₅亚烷基，所述C₂-C₅亚烷基的-CH₂-基中的一个由一个硫原子、一个氧原子、一个任选取代的氮原子任选代替；并且每个R¹，R²，R³，R⁴，R⁵和R⁶独立地是H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤烷基、C₃-C₈环烷基，或为C₃-C₈卤环烷基；

包括具有通式(VI)的一种化合物：

(VI)