[发明专利]用于治疗TH2介导的疾病的KIM－1抗体

说明书

发明背景

特应性疾病如过敏性哮喘(allergic asthma)和特应性皮炎(atopicdermatitis)都被认为涉及向优势Th2免疫(predominant Th2 immunity)方面进行致病性转变(Umetsu等，2002，Nat Immunol.3：715-20)。

在哮喘中，Th2细胞因子的生成驱使嗜酸性粒细胞流入肺中、嗜酸性粒细胞活化、IgE生成且IgE介导肥大细胞活化并脱颗粒、单核细胞在肺间隙(lung interstitial space)中积累，T细胞和活化的粒细胞在这里继续分泌Th2细胞因子、趋化因子和效应分子，从而造成(fostering)持续的肺部炎症。含有KIM基因家族的TAPR基因座在小鼠中参与特应性炎症的发生，KIM-1等位基因变异在患病群体分析(patient population analyses)中被发现与特应性(atopy)的发生率有关(McIntire等，2001，Nat Immunol 2：1109-16；McIntire等，2003，Nature 425：576)。

发明概述

本发明是基于(至少是部分基于)以下发现：与KIM-1的特定区域结合的试剂(agent)(如抗体分子)可以有差别的调节Th1和/或Th2介导的免疫。例如，与KIM-1柄区(stalk region)或与KIM-1的唾液酸结合区结合的试剂，可调节Th2细胞因子的表达，并可用于治疗Th2介导的疾病如哮喘；与KIM-1的粘蛋白(mucin)区中特定表位结合的试剂，可减弱致病性Th1应答，并可用于治疗Th1介导的疾病，如炎性疾病(inflammatory disorder)或自身免疫病，如炎性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)、克隆病(Crohn’s disease)、多发性硬化(multiple sclerosis)、糖尿病、类风湿性关节炎、银屑病(psoriasis)、急性移植物抗宿主疾病(GVHD)、移植(transplant)、胰腺炎(pancreatitis)、迟发型超敏反应(DTH)。本发明还提供了可以用于治疗Th2和Th1介导的疾病的组合物和方法。

本发明一个方面提供了治疗疾病的方法，所述疾病是Th2介导的疾病，如哮喘(特别是过敏性哮喘)、过敏性鼻炎(allergic rhinitis)、变态反应(allergy)、湿疹(eczema)、以及其它特应性疾病。所述方法包括，对患有Th2介导的疾病的哺乳动物(优选人)给药与KIM-1柄区或与KIM-1的唾液酸结合基元结合的试剂。例如，所述方法可以包括给药药物组合物，所述组合物含有与KIM-1柄区或与KIM-1的唾液酸结合基元结合的单特异性抗体，如单克隆抗体(或其抗原结合片段)，给药量和给药时间导致足以治疗所述疾病。本文中，KIM-1柄区是指，位于KIM-1的粘蛋白区和跨膜区之间的带电荷区，且该区中含有高度保守的N连接糖基化位点。人KIM-1的柄区和唾液酸结合基元见图1。应理解，本文中提到这些区的N末端和C末端时，是模糊的概念，可以多几个(如1、2或3个)或少几个来自KIM-1序列的邻接残基。

在一实施方案中，所述试剂是与人KIM-1柄区结合的抗体。例如，所述抗体与具有序列DGNDTVTESSDGLWNNNQTQLFLEHSLLTANTTK(SEQ ID NO：1的氨基酸236-269)的肽结合。在一实施方案中，所述抗体结合具有序列LLTANTTKG(SEQ ID NO：1的氨基酸262-270)、HSLLTANTTKG(SEQ ID NO：1的氨基酸260-269)、FLEHSLLTANTTKG(SEQ ID NO：1的氨基酸257-270)、或NQTQLFLEHSLLTANTTKG(SEQ IDNO：1的氨基酸252-270)的肽。在另一些实施方案中，所述抗体与具有SEQID NO：1的氨基酸236-250或236-258所示序列的肽结合。