[发明专利]大环内酯类用于治疗肠炎症的用途

说明书

本发明涉及治疗肠组织中与疾病例如炎性肠病有关的炎症应答的新颖方法，所述疾病涉及小肠和大肠中任一者或两者。本发明特别涉及特定大环内酯用于治疗炎性肠病的新用途。

炎性肠病(IBD)是引起大肠和小肠粘膜慢性炎症或溃疡的未知病因疾病的通称。这种炎性肠病包括诸如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病的疾病。

溃疡性结肠炎是一种慢性、非特异性IBD，其包括在大肠粘膜中的弥漫性炎症，引起结肠的溃疡性病损。克罗恩氏病，也称为局限性回肠炎或肉芽肿性结肠炎，最常位于小肠特别是回肠中，但其可影响肠道的任何部分，包括直肠。在后一种情况中，克罗恩氏病与溃疡性结肠炎的鉴别可能引起诊断问题。通常，炎症通过发展至较粘膜更深层并较少程度影响上皮组织而区别于溃疡性结肠炎的炎症。这两种疾病都已经变得越来越常见，特别是在发达国家。因此，对IBD的治疗已经成为现代医学的一个重要问题。

现有对IBD的医学疗法通常涉及旨在抑制胃肠道炎症的药物治疗。治疗IBD最常用的药物是抗炎药例如水杨酸盐类。在治疗轻至中度疾病中水杨酸盐制剂可能有效。水杨酸盐的实例包括柳氮磺吡啶、奥沙拉秦和美沙拉秦。所有这些药物以大剂量口服给药以获得最大治疗效果。这些药物并不是没有副作用，包括胃灼热、恶心、呕吐、腹泻和头痛。

患有更加严重IBD的人可用皮质激素治疗，例如泼尼松和氢化可的松，在IBD治疗中与水杨酸盐相比，其更加有效且作用更快，但是具有潜在严重的副作用。

在对水杨酸盐或皮质激素没有反应的IBD患者中，使用抑制免疫系统的药物。然而，免疫抑制剂引起感染、肾衰竭的风险增加，并可能增加住院治疗的需求。在疾病的严重病例中，患者可能需要进行外科手术以切除受累的肠。也可给予类似止泻药、缓泻剂和疼痛缓解剂的药物以帮助缓解症状。

由于所有现有用于IBD的医学治疗相当令人不满意并经常无效，当前非常需要新的能够治疗IBD和预防其复发的药物。

我们现在已经发现某些大环内酯(由通式(I)所包括，如国际专利申请WO 2004/013153中所报道并赋予抗炎活性特别是在皮肤和肺部炎症中)也在治疗肠炎症中惊人地有效。

因此，本发明首要目的是式(IA)化合物

其中

R是氢或甲基；

R₁是N-(C₁-C₄)酰基-N-(C₁-C₃)烷基氨基；

或其药学可接受的盐，在制备用于治疗IBD的药物中的用途。

式(IA)化合物的药学可接受的盐的实例是与有机酸或无机酸的盐，所述酸例如氯化氢、溴化氢、碘化氢、硝酸、硫酸、磷酸、醋酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、琥珀酸和戊二酸。

特别地，式(IA)化合物或其药学可接受的盐可用于治疗溃疡性结肠炎或克罗恩氏病。

根据本发明特别优选的式(IA)化合物为式(ia)的化合物

即，(9S)-05-[3-(1-氧代乙基)-甲基氨基-β-D-木(xylo)-3，4，6-三脱氧-六吡喃糖基]-9-羟基-9-去氧-红霉内酯-A，或其药学可接受的盐。

除非另有说明，此处所使用的术语“治疗”既涉及为了治愈或减轻疾病或病症而进行的治疗，也涉及为预防疾病或病症的发生或复发而进行的治疗。

此处所用的术语“患者”涉及任意需要本发明治疗的人类或非人类哺乳动物。

在IBD中，结肠内衬(结肠粘膜)的炎症损伤和修复的持续过程据信使个体更易患癌症。结肠癌不区分活动性疾病和缓解。病情不显著的患者与患有更加活动性的疾病的患者具有相同的风险。

例如，患有长期溃疡性结肠炎的患者发生结肠癌的风险增加。癌症风险随着结肠粘膜受累的持续时间和程度范围而增加。例如，如果仅仅累及下段结肠和直肠，癌症风险不高于正常。然而，如果累及整个结肠，癌症风险可能较高。

因此，本发明另外的目的为如上定义的式(IA)化合物或者其药学可接受的盐用于制备预防结肠癌的药物的用途。

在另一方面，本发明涉及一种治疗IBD的方法，其包括向有此需要的患者给药治疗有效量的式(IA)化合物或其药学可接受的盐。

在又一方面，本发明涉及一种预防结肠癌的方法，其包括向有此需要的患者给药治疗有效量的式(IA)化合物或其药学可接受的盐。

作为本发明化合物的代表性化合物的式(ia)化合物的药理学活性，在肠炎症体内模型中进行了评估，如以下实验部分说明。

附图简述

在以下实验部分中，参考附图，其中：