[发明专利]高分子型癌症治疗用药及其制造方法

说明书

技术领域

本发明涉及通过将癌症治疗用药制成高分子胶束复合物，可使其选择性集聚于肿瘤部位等病变部位(以下称为肿瘤部位)，进一步延长在肿瘤部位的滞留时间，而可减少给药次数，此外，可藉此增大抗肿瘤效果，减轻对正常器官组织的副作用的高分子型癌症治疗用药及其改良制造方法。更详细地讲，涉及金属原卟啉(以下称为MePP)与苯乙烯·马来酸共聚物(以下称为SMA)结合、进行配位使其变成大于肾排泄的分子大小的高分子胶束复合物的胶束复合物，将其作为有效成分的高分子型癌症治疗用药，以及使上述金属原卟啉与SMA直接以特定的pH条件、不存在缩合剂下为特定的立体构型的高分子型癌症治疗用药的制造方法。

背景技术

一般而言即使通过经口给药，或注射等给予癌症治疗药等药剂，其效果对于症灶并无特异性，因此即使为强效药剂，也无法充分发挥效果，同时对于症灶以外的正常器官·组织也产生作用，引起严重的副作用。这样的强效药剂因为其副作用，而给药量的增加受到限制，此为所谓的药物传递系统(DDS)的病灶靶向型的药剂开发在现今世界中持续竞相研究开发的理由。DDS研究在副作用影响大的癌症治疗剂领域中特别重要。

本发明人着眼于通过抗肿瘤剂的高分子化，形成病灶靶向型及缓释型药，首先发现40Kda以上的高分子型药剂系选择性地集聚在肿瘤组织，更长时间滞留的独特现象，将此命名为EPR(enhanced permeability and retention，通透性增强及停滞)效果(非专利文献1)。在高分子型药剂及脂质微粒等中观察到该现象。

发明人等基于此见解，迄今制造了使药剂与各种高分子反应后得到的多个高分子型药剂，这些高分子化药剂因为上述EPR效果而被赋予高的肿瘤集聚性及对发炎部位的集聚性，结果发现了，与低分子量的抗肿瘤剂相比不仅抗肿瘤效果显著优异、而且对正常器官的副作用少的优异的高分子型抗肿瘤剂(专利文献1、专利文献2、专利文献3、非专利文献2)。

这些高分子型抗肿瘤剂中，也发现了专利文献3所记载的，低分子抗肿瘤剂与苯乙烯·马来酸共聚物(SMA)通过非共价键结合而形成高分子胶束复合物结构的高分子型抗肿瘤剂(以下称为SMA胶束复合物)是抗肿瘤效果特别优异、而且对正常器官的副作用少的优异的抗肿瘤剂。

【专利文献1】日本专利特开平11-60499

【专利文献2】日本专利特开2003-73273

【专利文献3】WO2004/10349A1

【非专利文献1】Cancer Res.，44，2115-2121，1984；ibid，46，6387-92，1986；Anticancer Res.，13，1287-1292，1993

【非专利文献2】J.Controll.Release，74，47-61，2001；Adv.EnzymeRegul.，41，189-207，2001

【非专利文献3】Cancer Res.，63，3567-3574，2003；

【非专利文献4】Bioconj.Chem.13，1031-1038，2002；

另一方面，本发明人之前在上述专利文献2中，提出了可使对发炎部位及肿瘤部位所衍生的hemoxygenase(HO-1)为抑制剂的具有hemoxygenase阻碍活性的金属卟啉衍生物，例如式(1)所示的锌-原卟啉(以下称为ZnPP)，与聚乙二醇(PEG)键结而成为高分子型抗肿瘤剂。

ZnPP原本不溶于水，到目前为止为了使其可溶于水中，本发明人使两性的聚乙二醇(PEG)的平均分子量100～20000(较佳为5000左右)结合，制造出可溶于水的衍生物(专利文献2)，该PEG-ZnPP结合物显示出约68000的分子量，所以此高分子在机体内的动向，在表现上述所示EPR效果上很重要。

发明内容

然而，PEG虽本身的分子量巨大，但对于与药剂结合的高分子(此时1.1万)而言ZnPP仅为1分子，为了给予一定量以上的有效成分，将被高分子化的药剂的总有效给药量换算为人为数g以上，该剂量过多。这简直是增加对患者的给药量，实际上为了获得人有效血中浓度，必须给予数g～250g，很难具实用性。