[发明专利]取代的丙烷次膦酸酯

说明书

发明背景

技术领域

本发明涉及取代的3-氨基丙烷次膦酸衍生物的某些酯。更具体地，本发明涉及式I的3-氨基-2-丙烷-环烷基(芳基)甲基次膦酸衍生物的酯。本发明也涉及制备这些化合物的方法。本发明的化合物在体内可转化为生物活性化合物，因此，可用作药剂，尤其是用于治疗和/或预防多种疾病，包括与中枢神经系统相关的疾病。

背景技术

美国第5,190,933号专利公开了某些取代的丙烷次膦酸化合物，它们在治疗多种障碍(包括认知和记忆障碍、焦虑症和抑郁症)方面具有治疗效用。但是，这些化合物的一个缺陷是它们的生物吸收性较差。另有文献报导，某些化合物，例如二膦酸盐，显示了较差的经胃肠道吸收的性能。事实上，只有百分之一的口服剂量被吸收。因此，一系列这类二膦酸盐的肽基前药应运而生，并显示可改善药物吸收。见Ezra等人，J.Med.Chem.2000，43，3641。

与这些结构类型的化合物相关的另一个令人关注的问题是它们的口服给药方式。通常，患者在服用这类化合物之后不久即有所抱怨；患者通常将所述抱怨归纳为胃灼热、食管灼热、吞咽疼痛和/或困难，以及/或者胸骨后和/或中段胸骨疼痛。认为这些抱怨来源自上消化道(普遍的是从口腔至食管，最普遍的是食管)的上皮和黏膜组织的腐蚀、溃疡或其他类似的刺激而引起的食道炎或食道刺激。

这些次膦酸化合物另一个令人关注的问题是由于其高极性而导致的口服吸收缓慢，因此延长了在血浆中达到最高浓度所需的时间。结果，化合物的浓度在脑部也很低。然而，为了使药物的活性较快地发作，需要药物水平在脑中更高。

据文献报导，膦酸可以衍生形成前药，其中一个基团能远远地从磷氧键上水解(远端水解)，发现这能产生较好的药理模式，包括较好的口服吸收和较快的作用发作，这是因为药物在血浆中的水平较高。

本文所述的所有文献在本文均以其全文引用作为参考。

因此，本发明的一个目的是提供一系列取代的3-氨基丙烷次膦酸衍生物，它们在生理条件下能容易地水解，并产生较好的药理性质。

通过以下的详细描述，本发明的其他目的以及进一步适用范围将变得显而易见。

发明概述

因此本发明提供了化合物，包括该化合物的对映异构体、立体异构体和互变异构体，及其可药用的盐、溶剂合物或衍生物。该化合物具有在式I中所示的一般结构：

其中：

R是C_1-8烷基、C_3-8环烷基C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基，或式C_nH_xF_y的氟代烷基，其中n是从1至4的整数，x是从0至8的整数，y是从1至9的整数且x和y之和是2n+1；

R₁是氢或羟基；

R₂是取代的或未取代的芳基、芳基C_1-4烷基、杂芳基或杂芳基烷基，或CHWOCOX；其中

W是氢或C_1-4烷基；

X是C_1-4烷基、C_3-8环烷基、芳基、杂芳基、NHY或OY；且其中Y是C_1-4烷基、C_3-8环烷基、芳基或杂芳基。

本发明的化合物可配制成药物组合物，用于治疗多种疾病，包括但不限于抑郁症、双相性精神障碍、焦虑症、精神病症状、认知受损或记忆障碍、精神分裂症、神经性疼痛以及纤维肌痛。

发明详述

本文所用的术语具有以下含义：