[发明专利]具有毛细控制部件的微突物和方法

说明书

发明领域

本发明涉及使用涂覆的微突物阵列经皮递送生物活性剂的设备和方法。更特别而言，本发明涉及降低涂覆在微突物上的活性剂的量的可变性，由此改良递送量的一致性的设备和方法。

发明背景

活性剂(或者药物)通常主要通过口服或者注射进行给药。不幸地，当口服给药时，许多活性剂完全无效或者具有根本性降低的效力，因为它们在进入血液之前没有被吸收或者受到了不利的影响，由此不能具有期望的活性。另一方面，将活性剂直接注射入血液中，虽然确保了给药期间活性剂不会发生变型，但是是一种困难、麻烦、痛苦和不舒服的方法，有时会导致不良的患者耐受性。

作为另一种替代方案，经皮递送提供了另外需要经皮下注射、静脉内输注或者口服递送的给药生物活性剂的方法。同口服递送相比时，经皮递送避免了消化道的恶劣环境，经过胃肠道进行药物代谢，降低了首次通过作用，并且避免了由于消化和肝酶导致的可能失活作用。

本领域熟知，在此使用的“经皮”是指通过皮肤将活性剂(例如，核酸或者其它治疗剂，比如药物)递送至局部组织或者全身的循环系统，并不需要显著切割或者刺穿皮肤，比如用手术刀切割或者用皮下注射针刺穿皮肤。

经皮试剂递送包括经被动扩散以及通过外部能源进行递送，所述外部能源包括电能(例如，离子电渗疗法)和超声(例如，phonophoresis)。虽然大多数试剂将扩散通过角质层和表皮，但是通过角质层的扩散速率通常是限速步骤。为了达到治疗剂量，多种化合物都需要比通过简单被动经皮扩散可以实现的递送速率更高的递送速率。

一种升高被动经皮扩散试剂通量的常规方法涉及用试剂(皮肤渗透增强剂)预处理皮肤或者与该试剂共同递送。渗透增强剂，当将其施加到递送活性剂的体表时，增强活性剂在此通过的通量。然而，这些增强经皮活性剂通量的方法的效力是有限的，特别是对于较大的分子。

为了升高经皮递送的活性剂的量，还已经公开了多种促进机械刺穿或者断裂最外层表层从而产生进入皮肤的途径的工艺和系统。例证性的系统是皮肤划痕设备或者划痕器，它们一般提供多个应用至皮肤从而产生划痕或者在应用区域形成小开口的齿或者针。将所述活性剂，比如疫苗，局部施加到皮肤上，比如如美国专利No.5,487,726所公开的那样，或者作为湿式液体施加到划痕器齿上，比如如美国专利号.4,453,926、4,109,655和3,136,314所公开的那样。

其它使用微小的皮肤刺穿元件或者微突物以增强经皮活性剂递送的设备公开于欧洲专利EP 0407063A1、颁发给Godshall等人的美国专利号.5,879,326、颁发给Ganderton等人的3,814,097、颁发给Gross等人的5,279,544、颁发给Lee等人的5,250,023、颁发给Gerstel等人的3,964,482、颁发给Kravitz等人的再公告25,637、和PCT公开号.WO96/37155、WO 96/37256、WO 96/17648、WO 97/03718、WO 98/11937、WO 98/00193、WO 97/48440、WO 97/48441、WO 97/48442、WO98/00193、WO 99/64580、WO 98/28037、WO 98/29298和WO 98/29365中；它们的全部内容在此引入作为参考。

在上述指出的参考文献中公开的刺穿元件通常从薄的、平面元件(比如垫片或者板)上垂直伸出。所述刺穿元件一般都极小，一些尺寸(即，薄刀片长度和宽度)仅仅为约25-400μm，并且微刀片厚度仅仅为约5-50μm。

这些公开的系统通常包括固定活性剂和分配系统，从而通过使活性剂从容器中被转移穿过角质层的容器，比如通过凹齿或者针。

另外地，可以将含有活性剂的制剂涂覆在微突物上。例证性的系统是公开于美国专利公开号.2002/0132054、2002/0193729、2002/0177839、2002/0128599和申请No.10/045,842中的系统，其全文在此引入作为参考。涂覆的微突物系统排除了单个物理容器的需求和特定用于容器的试剂制剂或者组合物的开发。

然而，与该递送方法相关的挑战在于获得涂覆试剂的可再现剂量。明确而言，传统的涂覆方法会导致负载在递送设备上的活性剂的量发生显著变化。

例如，浸涂是将活性剂施加到递送设备的微突物上的方法，所述递送设备通常涉及将微突物的末梢置于流体容器中。毛细作用导致流体被传送到微突物侧面的可变高度上，导致涂覆的试剂的量和试剂在微突物阵列上的位置不一致。