[发明专利]制备1－取代的1H－咪唑并[4,5－c]喹啉－4－胺化合物的方法及其中间体

说明书

技术领域

本发明涉及一种经由它们的相应甲酰胺生产1-取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺化合物、特别是1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺的方法。本发明还涉及新型甲酰胺中间体。

发明背景

咪喹莫特(imiquimod)，1-异丁基-1H-咪唑并[4，5]喹啉-4-胺，是一种免疫反应修饰物(modifier)，可用于治疗病毒感染，例如生殖器疣。

咪喹莫特首次公开于EP 145340，具有如下的结构式：

已经公开了用于制备咪喹莫特和其它1-取代的-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺类的一些不同的方法。某些方法，例如US4,988,815、US 5,578,727、US5,602,256、US4,698,348、US4,689,338和US4,929,624中公开的那些，采用相应的4-氯前体，而且它们向4-氨基终产物的转化必然包含非常高能的条件，包括在密闭的反应器内、在氢氧化铵或氨的存在下、在压力下长时间加热。这样要求的压力是特别高的，于是不得不采用特殊的生产设备。此外，所述那些方法只能以中等的收率提供4-氨基终产物。

本发明提供了一种生产式(I)的化合物或其药物酸加成盐的方法：

其中

R₁选自由如下基团组成的组：含1至10个碳原子的直链或支链烷基和取代的含1至10个碳原子的直链或支链烷基，其中所述取代基选自含3至6个碳原子的环烷基和被含1至4个碳原子的直链或支链烷基取代的含3至6个碳原子的环烷基；含2至10个碳原子的直链或支链烯基和取代的含2至10个碳原子的直链或支链烯基，其中所述取代基选自含3至6个碳原子的环烷基和被含1至4个碳原子的直链或支链烷基取代的含3至6个碳原子的环烷基；1至6个碳原子的羟烷基；烷氧基烷基，其中烷氧基结构部分含有1至4个碳原子且烷基结构部分含有1至6个碳原子；酰氧基烷基，其中酰氧基结构部分是2至4个碳原子的烷酰氧基或苯甲酰氧基，且烷基结构部分含有1至6个碳原子；苄基；(苯基)乙基；和苯基；所述苄基、(苯基)乙基或苯基取代基任选地在苯环上被一个或两个独立地选自1至4个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷氧基和卤素的结构部分取代，条件是，当所述苯环被所述那些结构部分中的两个取代时，那么这两个结构部分总共含有不超过6个碳原子；

R₂选自由下列基团组成的组：氢；含1至8个碳原子的直链或支链烷基；苄基；(苯基)乙基；和苯基；所述苄基、(苯基)乙基或苯基取代基任选地在苯环上被一个或两个独立地选自下组的结构部分取代：低级烷基、低级烷氧基、卤素和

其中R_a和R_b独立地选自由氢、1至4个碳原子的烷基、苯基和取代的苯基组成的组，所述取代的苯基中取代基选自由1至4个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷氧基和卤素组成的组；且Z选自含1至4个碳原子的烷氧基、其中烷基含有1至4个碳原子的烷基酰氨基、氨基、其中取代基是1至4个碳原子的烷基或羟烷基的取代氨基、叠氮基、氯、羟基、1-吗啉基、1-吡咯烷基以及1至4个碳原子的硫代烷基；

R选自由低级烷氧基、卤素和低级烷基组成的组；

且n是零或1。

本发明表现出优于现有技术的重要优点，因为不需要为了在温和的反应温度条件下进行转变而采用高压条件，这样就使该方法得以在常规设备中实施。与现有技术相反，反应时间短，而且可以几乎定量地分离化合物(I)。

本发明包括：

(i)让4-卤-1H-咪唑并[4，5]喹啉(I I)：

其中R、R₁、R₂和n如上文定义，且X是选自氯和溴的卤素，与甲酰胺反应，于是得到式(III)的化合物：

其中R、R₁、R₂和n如上文定义，和

(ii)通过热处理或者通过酸水解或碱水解将(III)转化为最终化合物(I)。

其中X是氯的通式(I I)中间体可以通过已知方法获得，例如US4,988,815、US5,578,727、US5,602,256、US4,698,348、US4,689,338和US4,929,624中公开的那些方法。当X是溴时，通式(I I)的中间体可以例如通过与三溴氧化磷的反应从相应的N-氧化物制备。