[发明专利]生产甲基钴胺的方法

说明书

发明领域

本发明涉及一种生产甲基钴胺(I)的新方法，所述甲基钴胺(I)是一种在甲硫氨酸的生物合成中有用的并且被广泛应用于处理外周神经系统疾病的药物中的辅酶型维生素B₁₂。

发明背景

日本专利45038059公开了在铁盐的存在下通过用碘甲烷和硼氢化钠对氰钴胺(II)进行的还原甲基化来制备甲基钴胺(I)，所得到的氰离子被除去。

德国专利2,058,892(Offen.)公开了通过经由对甲苯磺酸甲酯对用硼氢化钠还原的氰钴胺进行的甲基化反应来制备甲基钴胺(I)。该反应在与氰离子生成稳定络合物的金属盐(铜或铁)的存在下且在不存在氧和光的条件下发生。

德国专利2,149,150(Offen.)公开了通过用碘化甲基汞[MeHgI]或甲基六氟硅酸氨[(NH₄)SiF₆Me]对羟钴胺(II)的甲基化反应来制备甲基钴胺(I)。

德国专利2,255,203(Offen.)公开了通过在催化该反应的钴盐的存在下经由草酸单甲酯和粉末化的Zn对羟钴胺(III)的甲基化反应和还原反应来制备甲基钴胺(I)。

德国专利2,434,967(Offen.)公开了通过在催化该反应的钴盐的存在下经由酸式草酸甲酯和粉末化的Zn对氰钴胺(II)的甲基化反应和还原反应来制备甲基钴胺(I)的方法。

比利时专利889,787公开了通过用硼氢化钠还原氰钴胺(II)之后用碘甲烷进行甲基化反应来制备甲基钴胺(I)；该反应在醛的存在下发生以掩蔽释放出的氰离子。

欧洲专利1236737公开了通过在铁或钴盐的存在下经由硼氢化钠和三甲基锍或三甲基氧化锍卤化物对氰钴胺或羟钴胺的还原甲基化反应来制备甲基钴胺。

由于使用了不能通过商购得到的试剂(草酸单酯、甲基六氟硅酸氨)或有毒试剂(碘甲烷、对甲苯磺酸甲酯)或对环境不友好的试剂(碘化甲基汞)，所有这些方法都有几种缺点。

采用三甲基锍或三甲基氧化锍卤化物的甲基化反应产生作为副产物的有毒且发臭的二甲基硫。副产物二甲亚砜的生成也会发生，该副产物尽管是无毒的，但由于它的高溶解度和高沸点(189℃)而不容易从水相中除去。

总之，当前还无法得到采用无毒的和/或环境友好的甲基化试剂来生产甲基钴胺的工业方法。

发明描述

本发明提供了一种生产甲基钴胺(I)的新方法，该方法包括使用碳酸二甲酯(IV)(一种无毒的且环境友好的试剂)作为甲基化试剂。

近年来，在有机化学中、特别是在所谓的绿色或可持续化学领域中，已经兴起以碳酸二甲酯作为甲基化试剂。碳酸二甲酯的优点是它的无害性、低商业成本以及仅生成副产物二氧化碳和甲醇。

然而，由于碳酸二甲酯在水中的低劣反应性和不溶性，它通常需要无水的和剧烈的条件。工作条件通常是在高温下和在强碱性介质中。

在本发明中，尽管碳酸二甲酯是不溶于水的试剂(Merck Index，13^th Edition，#6065)，但已经证明它是通过氰钴胺(II)或羟钴胺(III)的还原反应得到的钴胺Co¹还原型(B_12s)的优异的甲基化试剂。这也是为什么人们知道所谓的超亲核B_12s阴离子是有机化学中最有力的亲核试剂之一(N.N.Greenwood and A.Earnshaw，Chemistry ofthe elements，Pergamon Press，Oxford，England，1984，pp.1321-1322)。

事实上，前述的亲核型Co¹(B_12s)依照下面图示由钴胺B₁₂的还原反应得到(D.Autisser et al.，Bull.Soc.Chim.France 1980，part2，192)：

之后，从B_12s对碳酸二甲酯的甲基的亲核攻击获得甲基钴胺。

因此，本发明的一个主要实施方案是通过氰钴胺(II)或羟钴胺(III)的还原反应和随后用碳酸二甲酯(IV)的甲基化反应来生产甲基钴胺(I)：

因此，本发明的贡献在于，在非无水的温和条件下用碳酸二甲酯制备甲基钴胺，所述那些条件允许反应在非常选择性的条件下进行。

事实上，所述甲基化反应在还原剂(V)的存在下、在含水的介质、(有或没有有机共溶剂)中、在几乎环境温度下和在微碱性的介质中发生。