[发明专利]恢复皮肤屏障功能的化妆品和药用化妆品组合物

说明书

交叉引用

本申请要求2005年2月11日提交的美国临时专利申请60/652,196的优先权，该申请的内容通过引用包括在此。

发明背景

皮肤具有许多功能，但其首要功能是用作保护层或屏障层。陆生动物皮肤最重要的作用是保护富含水分的内部器官免受干燥环境的影响。皮肤的这种皮肤屏障功能存在于称为角质层的最上层薄层中(在人体中约10-20μm)。该层的水不可渗透性比活体其它膜要高1000倍。Potts & Francoeur (1991)J.Invest.Dermatol.96：495-499。

角质层由两种成分组成，即富含蛋白质的非存活细胞和细胞间脂质区域。Elias等，(1993)Curr.Opin.Dermatol.231-237。细胞间区域内的脂质分子形成双层结构。脂质分子的构象以及死亡细胞的次序产生了水不可渗透性。Denda等，(1994)Arch.Dermatol.Res.286∶41-46。因为这种特殊的“砖块与砂浆(brickand mortar)”结构，角质层显示高度水不可渗透性。

皮肤最上层称为表皮，主要由角质形成细胞构成。表皮处于自我更替的恒定状态。在底层，角质形成细胞干细胞分裂成子细胞，子细胞外移，通过连续堆叠的层分化，进入角质层。然后，终末分化过程期间角质形成细胞死亡(凋亡)，其细胞器和细胞质消失。细胞间脂质主要由终末分化期间称为板层小体的含脂质颗粒胞吐作用产生。分泌的脂质在细胞间区域铺展开来，形成双层结构。Elias等，(1993)，同上。

离子信号在表皮屏障功能的内环境稳定机制中起着重要的作用。Lee等，(1992)J.Clin.Invest.89：530-538。在正常皮肤中，钙以高浓度集中在表皮颗粒层(即角质层下方的表皮最上层)中。相反，钾在棘层(即颗粒层最下方表皮中间层)中浓度最高。

钙是通用信使，即使在简单生物和植物中也是。离子半径和双电荷的组合使其能够更牢固结合受体以排斥其它离子如镁，产生强的特异性结合。Carafoli&Penniston(1985)The Calcium Signal.Sci.Am.253：70-78。特异性使得细胞能够形成特殊受体以评价来自钙的信号。在许多身体部分中，Ca²⁺常常以类似于cAMP的方式用作第二信使。在皮肤中，钙可向细胞提供信号，不论是在细胞外或细胞内(在细胞液中)。细胞外或细胞内信号可相互结合，但也可分别起效。已发现，细胞内Ca²⁺随细胞外Ca²⁺的增加而增加。这就提示，细胞内Ca²⁺增加是启动角质形成细胞分化的真实信号。Tanojo & Maibach(1999)在PercutaneousAbsorption，第3版，Bronaugh & Maibach编，Marcel Dekker，NY，第939-950页。

因为Ca²⁺不能像其它第二信使分子那样被代谢，细胞通过许多结合和特异性挤压蛋白质严密调节其细胞内水平。Clapham(1995)Cell 80：259-268。细胞外间隙中的钙浓度(通常约1.5mM)比细胞液(约0.1μM)高四个数量级。在可兴奋细胞如肌肉细胞中，必须严密调节细胞外钙浓度，使其保持在约1.5mM的正常水平，因而不会意外地引起肌肉收缩、神经冲动传递和血液凝固。在其它细胞，包括角质形成细胞中，细胞外水平与细胞内浓度被维持在特定的平衡。

如上所述，角质形成细胞的细胞外区域与细胞内区域之间存在高的钙梯度，需要严密调节。而且，表皮内也存在钙梯度，上层比下层表皮具有较多的Ca²⁺。Menon等，(1985)J.Invest.Dermatol.102：789-795。Ca²⁺浓度从基底区向角质层平稳增加，但其它离子不是这样。Forslind等，(1995)Scanning Microsc.9：1011-1026。与异常屏障功能形成有关的皮肤异常如银屑病中没有发现这种梯度。Menon & Elias(1991)Arch.Dermatol.127∶57-63。已报道，丙酮处理或胶带破坏皮肤屏障将耗尽上表皮中的Ca²⁺，导致Ca²⁺梯度丧失。这是因为水分传输加速，导致Ca²⁺被动损失进入和通过角质层增加。Mao-Qiang等，(1997)Exp.Dermatol.6：36-40。