[发明专利]反式氯米芬给药方案

说明书

发明领域

本发明涉及治疗男性不育症的组合物和方法。尤其是，本发明涉及包含富集反式氯米芬的氯米芬的组合物，及其使用方法。

相关申请的交叉参考

本申请要求2005年3月22日提交的美国临时专利申请第60/664,290号的权益，其内容引入本文以作参考。

背景技术

睾酮是主要的雄激素，在全部的雄性健康中起着重要作用。睾酮对于特定生殖组织(睾丸、前列腺、附睾、精囊和阴茎)和雄性第二性征的发育和维持来说是必需的。其在性欲和勃起功能中起着关键作用，且对于精子发生的启动和维持是必不可少的。睾酮还具有与生殖组织不相关的重要功能。例如，通过增加氮贮留而积极地影响身体组成，氮贮留支持了瘦体重、肌肉大小和肌肉强度。它还作用于骨头上刺激骨形成。

睾酮分泌是一连串的荷尔蒙过程的最终产物。促性腺激素释放激素(GnRH)，分泌于丘脑下部，控制了促黄体激素(LH)和促卵泡激素(FSH)的脉冲式分泌，促黄体激素和促卵泡激素都由垂体前叶分泌。依次地，LH调节睾丸间质细胞中睾酮的产生和分泌，同时FSH帮助诱导精子发生。

睾酮常以“总睾酮”测量。该测量包括结合于性激素结合球蛋白(SHBG)(～44％)，因此是不可生物利用的睾酮，和游离(～2％)或松散地结合于其它蛋白的(非性激素结合球蛋白结合)(-54％)睾酮。

来自世界卫生组织研究的结果显示睾酮昼夜节律地正常分泌，早晨水平较高，大约下午8-10点出现最低水平。见图1。老年男性(平均年龄71岁)在1天中睾酮分泌的这种变换更加不显著。直到此时这种节律的重要性还不为人所知。

在24小时内每10分钟经由留置插管自年轻和老年患者取样。根据Tenover(1987)，年轻男性(年龄范围22岁-35岁，平均27.3岁)的平均24小时总血清睾酮水平为4.9±0.3(±SEM)mg/ml(17.0nmol/L)，而老年男性(年龄范围65岁-84岁，平均70.7岁)具有4.1±0.4mg/ml.(P＜0.5；14.2 nmol/L)的显著较低的平均24小时总血清睾酮水平。

与健康年轻男性的4.8±0.2mg/ml[16.6nmol/L]相比，从老年男性中获得的单个随机样品的总血清睾酮水平(4.0±0.2mg/ml[13.9nnmol/L])也显著较低。

睾酮缺乏可由潜在的疾病或遗传病引起，且也经常是衰老的并发症。例如，原发性性腺机能减退由原发性睾丸衰竭引起。在这种情形中，睾酮水平低，并且垂体促性腺激素(LH和FSH)水平升高。继发性性腺机能减退归因于垂体促性腺激素分泌的不足。除了低睾酮水平之外，LH和FSH水平低或低于正常水平。一些成人睾酮缺乏的后遗症包括许多种类的症状，包括：性欲缺乏、勃起机能障碍、少精液症或精子缺乏、第二性征缺失或退化、肌肉量逐渐减少、疲劳、情感低落和骨质疏松症风险增加。许多这些病症一般称作男性更年期。

美国目前存在着一些睾酮治疗的形式。近来，经皮制剂在市场上受到宠爱。然而，由于阴囊皮肤中高浓度的5α-还原酶，阴囊睾酮贴剂导致了超生理学水平的5α-二氢睾酮(DHT)。还不知道这些增加的DHT水平是否具有任何长期的健康后果。非阴囊系统被认为更加便利，且大多数患者达到了正常范围内的平均血清浓度和正常水平的DHT。不推荐口服睾酮治疗，因为需要替代疗法，这与肝毒性的显著风险相关。

发明概述

本发明涉及施用包含0％-29％重量/重量的(顺式、-Z-、反式-氯米芬)(下文″顺式-氯米芬″)和100％-71％w/w(反式-、E-、顺式-氯米芬)(下文″反式-氯米芬″)或其药学可接受盐的组合物的方法。该组合物可基本上由反式-氯米芬或其类似物组成。

组合物可以在3-30天的时间段内引起睾酮的药理学有效血浆浓度的单次剂量给予患者。单次剂量可为约5到约100mg。单次剂量也可为约12.5到约50mg。单次剂量还可为12.5、25或50mg。时间段可为约7到约15天。时间段也可为约10到约12天。

组合物可给予需要增加睾酮水平的患者。组合物还可给予需要降低胆固醇水平的患者。组合物还可给予需要增加肌肉量的患者。组合物还可给予患有脂肪营养障碍的患者。组合物还可给予需要增加淋巴细胞水平的患者。组合物还可给予需要降低甘油三酯水平的患者。组合物还可给予患有良性前列腺肥大的患者。组合物还可给予患有前列腺癌的患者。组合物还可给予患有男性性腺功能减退症相关病症的患者。性腺机能减退相关的病症可是肌肉量的减少、身体性能受限、骨密度降低、性欲减少、能力降低、良性前列腺增生减少或不育症。

附图的简要说明