[发明专利]HIV TAT－CD4杂合分子及其使用方法

说明书

相关申请

本申请要求2005年2月3日提交的美国临时申请60/650,635的益处，其教义全文纳入本文作为参考。

政府支持

本发明的全部或部分是在国立变态反应与传染病研究所(National Institute ofAllergy and Infectious Diseases)的NIAID-NIH HIVRAD第5 P01 AI48225-03号资助金的支持下完成的。美国政府对本发明享有一定的权利。

技术领域

本发明总体上涉及含有HIV Tat多肽和CD4分子的至少一部分(例如，CD4最小组件、CD4模拟物等)的免疫原性组合物。本文所述的免疫原性组合物结合于HIV Env蛋白(例如单体或低聚的gp120、gp140或gp160)，并引起Env蛋白中的构象变化，从而暴露出保守的、隐藏的功能性表位。本发明还涉及采用这些免疫原性组合物作为与HIV Env多肽的单分子或双分子复合物的一部分来引发对众多HIV亚型的免疫应答的方法。

发明背景

人免疫缺陷病毒(HIV-1，也称为HTLV-III、LAV或HTLV-III/LAV)是一种获得性免疫缺陷综合征(AIDS)及相关病症的病原。(参见例如Barre-Sinoussi等，(1983)Science 220：868-871；Gallo等，(1984)Science 224：500-503；Levy等，(1984)Science225：840-842；Siegal等，(1981)N.Engl.J.Med.305：1439-1444；Guyader等，(1987)Nature 326：662-669)。

HIV-1、HIV-2和SIV包膜蛋白是一种约160kd的糖蛋白(gp160)。在宿主细胞受到病毒感染期间，gp160经宿主细胞蛋白酶切割形成gp120和整合膜蛋白gp41。gp41部分锚定在病毒体的双层膜中，而gp120片段则突出于周围环境中。gp120和gp41更为共价地连接，游离的gp120可从病毒体的表面释放出来并感染细胞。此外，一旦结合到Env多肽的受体(即CD4)上，Env多肽发生明显的结构重排。在该构象变化之后，暴露出CCR5或其它趋化因子结合的共同受体结合位点。此趋化因子受体结合位点的暴露反过来介导了病毒进入宿主细胞中。参见例如Wyatt，R.等，(1998)Nature 393：705-711；Kwong，P.等，(1998)Nature 393：648-659。

Env似乎是诱导对HIV的体液免疫应答的主要靶标。然而，已知抗gp120的抗体通常不具有广泛的抗不同HIV株的抗体应答，且单独的gp120不会诱导产生广泛的中和抗体。参见例如Javaherian，K.等，(1989)Proc.Natl.Acad.Sci.86：6786-6772；Matsushita，M.等，(1988)J.Virol.62：2107-2144；Putney，S.等，(1986)Science234：1392-1395；Rushe，J.R.等，(1988)Proc.Nat.Acad.Sci.USA85：3198-3202；Matthews，T.(1986)Proc.Natl.Acad.Sci.USA.83：9709-9713；Nara，P.L.等，(1988)J.Virol.62：2622-2628；Palker，T.J.等，(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA.85：1932-1936)。