[发明专利]甲基纳曲酮和相关化合物治疗术后胃肠功能障碍的用途

说明书

技术领域

本发明涉及治疗术后胃肠功能障碍的组合物和方法。

背景技术

胃肠功能障碍是腹部手术的暂时副作用。术后胃肠功能障碍是由受损的胃肠动力引起的并且特征在于胃排空延迟或降低、肠动力的部分或完全抑制(例如，至少部分肠的蠕动功能部分或完全丧失)、口-盲肠转运的减慢或者完全抑制、和/或排粪减少或缺乏。术后胃肠功能障碍可引起恶心、呕吐、难于或不能耐受饮入液体或摄食固体、胃气胀、胃肠痛、和难于或不能通气(屁)或者大便(大肠运动)。

腹部手术后的胃肠功能障碍被认为部分地是由手术过程期间或之后释放的内源性阿片类引起的。给患者施用外源性阿片类也可抑制胃肠动力。腹部手术后的胃肠功能障碍是暂时的并且通常持续几天。然而，其可延迟患者出院以及可导致临床并发症。在一些情况中，它可持续最多几周时间并且可导致患者重新入院。

在腹部手术后需要临床护理的胃肠功能障碍通常被称为手术后或者术后肠梗阻，是正常肠功能暂时性停止的时期，其活动性的可变性降低足以阻碍肠内含物的有效转运。此外，取决于胃肠功能障碍的时间长短和它的复发的可能性，术后肠梗阻可被分别定义为延长的术后肠梗阻和复发的肠梗阻。除了内源性阿片类之外，抑制神经反射、神经递质和炎症介质释放之间一系列复杂的关系促进该发病机制。

术后肠梗阻的消退是一个渐进的过程。通常的看法认为十二指肠的运动不停止或者在术后停止非常短。胃动力恢复的非常快，通常在术后12小时内。结肠动力最后恢复，通常在手术后的至少3-4天。采用植入结肠电极的研究表明有不协调的(uncoordinated)、无规则的运动爆发存在，随着术后时间的推移该运动在远口方向上变得更加延长和发展。当足够协调时，在3-4天后，它们与胃肠功能恢复的早期征兆比如放屁相关。

腹部手术还可以导致堵塞性肠梗阻。术后堵塞性肠梗阻是由源于血、粘液、缝线、瘢疤形成、术后粘着堵塞的存在的胃肠道物理堵塞，或由手术过程引起的其它物理堵塞或管腔变窄引起的肠胃堵塞。本文所用的胃肠功能障碍的意思不包括堵塞性肠梗阻。

已经实施了几个对人的研究来评估Alvimopan(Entereg)对术后胃肠功能障碍的有效性，所述Alvimopan(Entereg)为由AdolorCorporation开发的哌啶-N-烷基羧酸酯阿片类拮抗剂，(Wolff et al.,Annals of Surgery，2004，volume 240，number 4，pp 728-735，Adolor NewsRelease on 12/23/04,and Adolor Conference Presentations：NewsMakers inthe Biotech Industry Investor Conference，September 4，2003；and 2004MerrillLynch Pharmaceutical，Biotechnology&Medical DeviceConference，February 3，2004)。Adolor Corporation将Alvimopan标注为μ阿片类受体拮抗剂，其比甲基纳曲酮(methylnaltrexone)具有更大的亲和力和选择性，在拮抗吗啡的某些作用方面比甲基纳曲酮具有更大的效能。这些研究报道在实施治疗不同类型疾病(包括结肠癌、直肠癌、Crohn’s病和子宫癌)的不同形式的腹部手术(包括大肠和小肠切除术、子宫切除术)之前至少2小时开始口服施用Alvimopan。一系列采用6 mg和12mg Alvimopan口服剂量的Ⅲ期人类研究得出不一致的结果，这些结果对于许多终点研究没有统计学意义。

发明内容

本发明的方面涉及术后恢复部分结肠切除人类患者的胃肠动力。本申请人已证明通过给术后的患者施用对μ阿片类受体具有相对低亲和力的去甲羟基吗啡酮(noroxymorphone)的季衍生物(例如，甲基纳曲酮，在本文中被称为MNTX)，可加快部分结肠切除后人类的胃肠恢复。