[发明专利]7－（2－（4－（3－三氟甲基－苯基）－1,2,3,6－四氢－吡啶－1－基）乙基）异喹啉苯磺酸盐、它的制备与治疗用途

说明书

[0001]本发明涉及新的7-(2-(4-(3-三氟甲基-苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶-1-基)乙基)异喹啉盐、它的制备与治疗用途。

[0002]文件WO 2001/029026描述了下式(I)的7-(2-(4-(3-三氟甲基-苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶-1-基)乙基)异喹啉。

在四氢-吡啶的其它衍生物中，这种化合物被描述作为TNF-α活性的调节分子(英语为肿瘤坏死因子)

[0003]文件WO 2001/029026描述了游离碱或不同盐形式的7-(2-(4-(3-三氟甲基-苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶-1-基)乙基)异喹啉，例如二盐酸盐、富马酸盐。

[0004]现在发现，这同一化合物的单苯磺酸盐成盐形式(也称之苯磺酸盐)具有有利的性质，这些性质使其变得特别适合用作药品中的活性组分。

[0005]因此，本发明的目的是7-(2-(4-(3-三氟甲基-苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶-1-基)乙基)异喹啉苯磺酸盐、它的制备与治疗用途。

下式(II)中定义了7-(2-(4-(3-三氟甲基-苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶-1-基)乙基)异喹啉苯磺酸盐：

[0006]令人惊奇地，事实上证明了式(I)化合物的苯磺酸盐形式具有稳定性的性质，对于湿度尤其如此，与这同一化合物的二盐酸盐或富马酸盐相比也有改善。

[0007]还证明了式(I)化合物苯磺酸盐形式的吸湿性性能与这同一化合物的二氢硫酸盐、二苯磺酸盐或二盐酸盐相比也有改善。

[0008]根据本发明，按照申请WO 2001/029026描述的方法可以制备式(I)化合物。在下文中，当没有描述这些原料与反应物的制备时，它们是从市场上可获得的或在文献中描述的，或可以根据其中描述的方法或本技术领域的技术人员已知的方法进行制备。

[0009]与游离碱形式或其它盐形式(例如二盐酸盐和富马酸盐)相比，与式(I)化合物苯磺酸盐形式相关的优点可由下面描述的物理-化学分析得出。

实施例1：制备7-(2-(4-(3-三氟甲基-苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶-1-基)乙基)异喹啉苯磺酸盐

在搅拌与70℃下，将3.86g苯磺酸溶于50mL乙醇中。在搅拌下，把在60mL乙醇中的11g 7-(2-(4-(3-三氟甲基-苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶-1-基)乙基)异喹啉添加到该苯磺酸的乙醇溶液中。然后，将该溶液从70℃冷却到20℃，热梯度是每小时-20℃。

然后，对回收的沉淀进行过滤，用乙醇洗涤两次，每次用22mL，再在50℃进行真空干燥。

得到纯度99％的标题产物，呈白色粉末状。

产率：87.3％

PF＝189.5℃

¹H NMR(303kHz，甲醇-d₄)δ(ppm)：2.93(复杂的，2H)，3.35-3.42(复杂的，2H)，3.59-3.64(复杂的，2H)，3.66(宽的t，J＝5.13，2H)，4.08(宽的s，2H)，6.24(ddd，J＝6.89，3.46，1.62，1H)，7.34(复杂的，2H)，7.37(复杂的，1H)，7.57(t，J＝7.70，1H)，7.62(d，J＝7.72，1H)，7.72(d，J＝7.91，1H)，7.73(s，1H)，7.79(dd，-，1.72，1H)，7.81(dd，2H)，7.82(d，J＝5.57，1H)，7.94(d，J＝8.50，1H)，8.05(宽的s，1H)，8.42(d，J＝5.82，1H)，9.20(s，1H)。

用不同盐得到的物理-化学性能比较。

实施例2：热稳定性

[0011]研究了呈二盐酸盐、硫酸二氢盐、富马酸盐、二苯磺酸盐和一苯磺酸盐形式的式(I)化合物的化学稳定性。

使上述五种盐中的每种盐在下述条件下受到热、湿度与光的作用：

-在温度80℃下14天，

-在温度80℃与相对湿度(HR)80％下14天，

-在400W.小时.m^-2的光下曝光。

下表I列出了采用高效液相色谱(HLPC)测定的结果。

表I