[发明专利]奎宁环衍生物的新型盐

说明书

技术领域

本发明涉及作为药物、特别是作为毒蕈碱M₃受体拮抗剂有用的(-)-(1R)-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-甲酸(3R)-奎宁环-3-基酯(以下称作化合物A)的新型酸加成盐。

背景技术

已知化合物A具有以下化学结构，对毒蕈碱M₃受体具有亲和性和选择性，其作为M₃受体拮抗剂，对预防或治疗与M₃相关的各种疾病，特别是神经性尿频、神经原性膀胱、夜尿症、不稳定膀胱、膀胱痉挛、慢性膀胱炎等中的尿失禁和尿频等泌尿系统疾病；慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎、哮喘和鼻炎等呼吸系统疾病；过敏性大肠综合征、痉挛性大肠炎和憩室炎等消化系统疾病(专利文献1)是有用的。

化合物A

作为化合物A的酸加成盐，仅在上述专利文献1的实施例10中公开了化合物A的盐酸盐，关于其他酸加成盐，除了上述专利文献1中记载的盐酸盐以外，还不存在具体已知的酸加成盐。

专利文献1：日本专利第3014457号公报

发明内容

发明所要解决的课题

作为化合物A的酸加成盐唯一已知的化合物A盐酸盐可以作为结晶性无水物而得到，但已证实盐酸盐具有以下性质：在一般环境下相对湿度的约70％(室温)发生吸湿潮解，并且长期保存时杂质增加。

因此，渴望发现吸湿性更低、特别是对湿度具有更高稳定性的除盐酸盐以外的化合物A的酸加成盐，以便提供更安全的药物或药物有效成分。

解决课题的方法

在对各种化合物A的酸加成盐进行研究时，本发明人等意外发现：化合物A的特定的酸加成盐，其与公知化合物盐酸盐相比吸湿性优异，对湿度具有高稳定性，从而完成了本发明。即，根据本发明，提供一种化合物A与选自组S的酸的酸加成盐。其中，组S包括：(-)-(2S，3S)-酒石酸、(+)-(2S，3S)-二邻苯甲酰酒石酸、(+)-(2S，3S)-二邻(4-甲基苯甲酰)酒石酸、(-)-L-苯丙氨酸、苯磺酸、环己烷氨基磺酸、氢溴酸、萘-2-磺酸、癸二酸、(+)-樟脑-10-磺酸、对甲苯磺酸、乙磺酸、甲磺酸和磷酸甲酯。

具体而言，通过本发明提供一种(-)-(1R)-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-甲酸(3R)-奎宁环-3-基酯、即化合物A的酸加成盐，其选自：(-)-(1R)-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-甲酸(3R)-奎宁环-3-基酯(-)-(2S，3S)-酒石酸盐、(-)-(1R)-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-甲酸(3R)-奎宁环-3-基酯(+)-(2S，3S)-二邻苯甲酰酒石酸盐、(-)-(1R)-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-甲酸(3R)-奎宁环-3-基酯(+)-(2S，3S)-二邻-(4-甲基苯甲酰)酒石酸盐、(-)-(1R)-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-甲酸(3R)-奎宁环-3-基酯(-)-L-苯丙氨酸盐、(-)-(1R)-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-甲酸(3R)-奎宁环-3-基酯苯磺酸盐、(-)-(1R)-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-甲酸(3R)-奎宁环-3-基酯环己烷氨基磺酸盐、(-)-(1R)-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-甲酸(3R)-奎宁环-3-基酯氢溴酸盐、(-)-(1R)-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-甲酸(3R)-奎宁环-3-基酯萘-2-磺酸盐、(-)-(1R)-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-甲酸(3R)-奎宁环-3-基酯癸二酸盐、(-)-(1R)-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-甲酸(3R)-奎宁环-3-基酯(+)-樟脑-10-磺酸盐、(-)-(1R)-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-甲酸(3R)-奎宁环-3-基酯对甲苯磺酸盐、(-)-(1R)-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-甲酸(3R)-奎宁环-3-基酯乙磺酸盐、(-)-(1R)-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-甲酸(3R)-奎宁环-3-基酯甲磺酸盐和(-)-(1R)-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-甲酸(3R)-奎宁环-3-基酯磷酸甲酯盐。