[发明专利]用于治疗呼吸系统疾病的抗胆碱能药和白三烯受体拮抗剂的组合

说明书

本发明涉及包含局部用(吸入)抗胆碱能药和吸入或口服白三烯(LT)受体拮抗剂(BLT-和CysLT-受体拮抗剂)的用于治疗呼吸系统疾病包括过敏性鼻炎、支气管哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的组合。本发明进一步包含该组合以局部应用(吸入)制剂的呈现和在例如Novolizer^的吸入装置中的应用。

过敏性鼻炎影响20％的成年人群和多达40％的儿童。尽管鼻炎自身不不会威胁生命(除非伴随严重的哮喘或过敏反应)，但是因该病导致的发病率仍然显著。过敏性鼻炎常与其它病症共存，诸如哮喘、鼻窦炎、鼻息肉、过敏性结膜炎和特应性皮炎。鼻炎还可明显地降低生活质量，生产力，学习能力等。此外，对鼻炎的治疗不充分可导致其它病症，包括窦、耳和下呼吸道的感染。针对过敏性鼻炎的有效疗法需要理解该病的病理生理学和各种炎症机理的作用。照此，多种种类的药物可供临床医师用于治疗过敏性鼻炎患者。这些药物中有第2代抗组胺类药和抗胆碱能药、鼻内用皮质类固醇和肥大细胞稳定剂。近来已经将白三烯(LT)受体拮抗剂加入到治疗模式中。

过敏性鼻炎的机理为典型的过敏性疾病。有关其病理生理学，在鼻炎与哮喘之间存在若干相似性。将鼻炎定义为鼻膜的炎症且其特征在于由下列症状的任意组合组成的综合症状：喷嚏、鼻充血、鼻瘙痒和鼻漏。迄今为止，组胺H₁受体拮抗剂、减充血药、色甘酸钠、皮质类固醇、cysLT-受体拮抗剂和抗胆碱能药为最常用于治疗鼻炎的药理学活性剂。

影响工业化国家中多达10％个体的支气管哮喘的特征在于支气管收缩、慢性气道炎症、气道高反应性和粘膜水肿。气道重塑和改变的非胆碱能非肾上腺素能神经传递可促成不可逆的气道阻塞和肺功能降低。支气管哮喘在过去20年来已经显现为全世界范围内重要的公共健康问题。尽管数据表明目前的哮喘疗法使得死亡率有限地下降，但是它仍然是显著的保健问题。它在世界范围内仍然是可防止的住院治疗的主要原因之一并且导致损失几百万个工作日。随着哮喘患病率的增加，与该病相关的花费也显著上升。

哮喘的病理生理学涉及分子和细胞相互作用的错综复杂的网络，不过，每个个别因素的贡献在患者与患者之间可能不同，这取决于环境和刺激物。哮喘表型出现中的主要参与者包括触发刺激物，诸如变应原自身；产生多种细胞因子包括IL-5、GM-CSF、IL-3、IL-4和IL-13和趋化因子诸如嗜酸细胞活化趋化因子、黏着分子等的细胞，诸如T细胞、上皮细胞和肥大细胞。近来在理解哮喘的炎症和免疫机理方面的进展已经表明了可预防或逆转哮喘潜在的异常的许多潜在可能的治疗途径。

目前，药物疗法为治疗哮喘的主要途径。可得到短效和长效吸入β₂-肾上腺素受体激动剂。短效β₂-肾上腺素受体激动剂目前基于需要用于快速缓解症状。近年来，长效吸入β₂-肾上腺素受体激动剂在控制哮喘特别是在患有中度到重度哮喘的患者中具有日益增加的作用。抗毒蕈碱药在缓解哮喘发作方面的功效低于β₂肾上腺素受体激动剂(Rodrigo和Rodrigo，Chest 2002；121：1977-87)。然而，随着引入新的抗胆碱能药tiotropium，抗胆碱能药在呼吸系统疾病中的应用将大大增加。吸入的皮质类固醇已经成为了慢性哮喘的主要疗法。它们是可利用的在临床上最有效的治疗，但可能产生严重的继发效应，并且对皮质类固醇耐药的哮喘患者无效。

慢性阻塞性肺病(COPD)也极为常见。该病的特征在于伴随炎症反应的进行性气流受限。回顾来自全世界的数据可以清楚地看出，烟草并非COPD的唯一原因。全世界老龄化的增加也是一定的风险因素。COPD的患病率在3％-10％之间，并且有稳定增加的趋势。虽然COPD是疾病和死亡的主要原因，但是很慢才将其视为公共健康问题，尽管COPD的死亡率上升，而大部分心血管疾病的死亡率下降(Hurd Chest2000；117(2Suppl)：1S-4S)。另外，COPD给个体和社会均施加了显著的经济负担。

总体而言，对有关COPD的发病机理的了解远低于哮喘。近期研究大大扩展了对COPD潜在的发病机理的理解。因此，公认COPD也是一种炎性疾病。从目前的发病机理观点来看，嗜中性粒细胞、CD8+淋巴细胞和巨噬细胞与其介质可能在COPD的发病机理中起关键作用。