[发明专利]2,4－二氨基－吡啶并嘧啶衍生物及其作为mTOR抑制剂的用途

说明书

本发明涉及用作mTOR抑制剂的化合物、其用途及其合成。

背景技术

生长因子/对磷脂酰肌醇3-激酶(P13K)AKT信号途径的促有丝分裂的激活最终产生关键的细胞周期和生长控制调节因子mTOR，雷帕霉素的哺乳动物靶标(可选地称作FRAP(FKBP 12和雷帕霉素关联蛋白)、RAFT1(雷帕霉素和FKBP12靶标1)、RAPT1(雷帕霉素靶标1)-全部来源于与FK-506-结合蛋白FKBP12和SEP(西罗莫司效应子蛋白)的相互作用)。mTOR是一种约289kDa大小的哺乳动物的丝氨酸/苏氨酸激酶，其为进化的经保存的真核TOR激酶中的一员(参考文献1-4)。mTOR蛋白是类似P13-激酶的蛋白激酶(PIKK)家族中的一员，这是因为其C-末端与P13-激酶和其它该族成员，例如DNA-PKc(DNA依赖型蛋白激酶)、ATM(共济失调-毛细管扩张变异)同源。除了C-末端的催化域之外，mTOR还含有FKBP12/雷帕霉素络合物结合域(FRB)。在N-末端上发现了高达20HEAT(亨庭顿、EF3、PP2A和TOR的α调节亚组)的单元，而更多的C-末端为FAT(FRAP-ATM-TRRAP)域，在蛋白质的极端C-末端处发现了额外的FAT域(FAT-C)(参考文献5、6)。

已经证明TOR是细胞生长(大小)和增殖的中心调节因子，其在某种程度上受到起始转译的控制。S6-激酶(S6K1)的TOR依赖型磷酸化作用使包括细胞周期进化的核糖体蛋白可以发生转译(参考文献7-9)。帽子-依赖型转译受到真核转译起始因子4E(elF4E)-结合蛋白1(4E-BP1(PHAS-1))的磷酸化作用的调节。该变型防止PHAS-1与elF4E结合，从而可以形成活性的elF4F转译络合物(由参考文献10、11、12中综述得到)。这些信号元素的激活取决于胰岛素，其它生长因子和营养源只有在有利的环境条件下才在细胞周期进程的控制中起到为mTOR守门的作用。P13K/AKT信号级位于mTOR的上游，已经显示其对某些癌症不具有管制作用，从而导致在例如PTEN缺陷细胞中产生不依赖于生长因子的激活。mTOR位于该路径的控制轴上，已经证实该激酶的抑制剂(例如，西罗莫司(雷帕霉素或Rapamune^TM)和依维莫司(RAD001或Certican^TM))具有免疫抑制作用并且是药物洗脱支架(由参考文献13、14综述得到)，现在其作为癌症治疗的新试剂受到了特别关注。

肿瘤细胞的生长起因于正常生长控制机理的反常作用，例如肿瘤抑制功能的丧失。一种该肿瘤抑制剂就是从染色体10(PTEN)中删除的磷酸酯酶和张力蛋白同系物。该基因也称作多种晚期癌症(MMAC)的变异基因，已经表明其在细胞周期的停止中起非常重要的作用，而且是p53之后的最高级的变异肿瘤抑制剂。高达30％的神经胶母细胞瘤、子宫内膜癌和前列腺癌具有该基因座的体内变异或删除(参考文献15、16)。

P13K将磷脂酰肌醇4，5，双磷酸酯(PIP2)转化为磷脂酰肌醇3，4，5，三磷酸酯(PIP3)，PTEN负责从PIP3中除去3′磷酸酯以制备PIP2。P13-K和PTEN用于维持适当的PIP3水平，PIP3得到恢复并因此可以激活AKT(也称作PKB)和随后开始的下游信号级。缺少PTEN时就会对该级进行不当调节，则AKT被有效组成激活并且细胞生长反常。用于解释该细胞信号过程的反常现象的可选机理就是最近的对于P13K对碘氧基苯甲醚，p110α的变异形式的鉴定(参考文献17)。人们认为，该突变异种活性的明显提高导致产生PIP3的能力增大，大概因为其超出了PTEN功能所能够抗衡的范围。这样，来自P13K的增强的信号会导致传递至mTOR以及其下游活化剂的信号增加。