[发明专利]抑制HIV的2－(4－氰基苯氨基)嘧啶氧化物衍生物

说明书

本发明涉及具有抑制HIV(人免疫缺陷病毒)复制特性的嘧啶氧化物衍生物，它们的制备方法以及包含所述化合物的药物组合物。

HIV病毒对当前可购得的HIV药物的耐药性仍然是治疗失败的一个主要原因。这导致了通常具有不同活性谱的两种以上抗HIV药物的联合疗法的引入。HAART疗法(高活性抗逆转录病毒疗法)的引入已经取得了显著的进步，导致了用其治疗的HIV病人发病率和死亡率的大大降低。HAART包含了核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)和蛋白酶抑制剂(PI)的各种组合。当前抗逆转录病毒治疗的指导方针推荐，甚至初次治疗也采用三重联合疗法。然而，这些多重药物疗法不一定有效，并不能完全消除HIV。有报道称，一半接受抗HIV联合疗法的病人对治疗完全没有反应，这主要是因为病毒对所使用的一种或多种药物产生了耐药性。转换选择的组合通常可以提供暂时性的减轻病痛，但因为多重耐药性的发展，任何形式的长期治疗都将以失败而告终。此外，现已发现具有耐药性的病毒被传染给了新近感染人群，导致严重地限制了初次使用这些药物的病人的治疗选择。

因此，对有效抗HIV的新型药物组合有着持续的需求。在这些新型组合中，需要不同化学结构和活性谱的新型HIV抑制剂。因此寻求这样的活性成分成为一个非常渴望达到的目的。

本发明提供特殊的、新颖的、一系列双芳基取代的嘧啶衍生物，发现该衍生物可用于HIV治疗，特别是作为药物组合中的新成分。WO-00/27825描述了具有HIV复制抑制特性的特殊的双芳基取代的嘧啶。本发明化合物在HIV复制抑制特性方面表现出众，在其抑制突变株，特别是对一种或多种已知的NNRTI药物现已产生耐药性的毒株，即所谓耐药或多重耐药HIV株复制的能力方面有显著的提高。

本发明涉及式(I)化合物

所述式(I)化合物的药学上可接受的加成盐或它们的立体化学异构体形式，其中R¹为卤素；R²和R³每个独立地为C_1-6烷基。

本文使用的术语“C_1-4烷基”定义为直链或支链饱和、含有1-4个碳原子的烃基，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-1-丙基等等；“C_1-6烷基”包括C_1-4烷基及其含有5个或6个碳原子的高级同系物，例如1-戊基、2-戊基、3-戊基、1-己基、2-己基、2-甲基-1-丁基、2-甲基-1-戊基等等。在C_1-6烷基中重要的是C_1-4烷基。

术语卤素包括氟、氯、溴和碘。

本发明化合物含有N-氧化键，该N-氧化键可用NO、N＝O或者N⁺-O^-、或者在本说明书和权利要求书中主要使用的N→O表示。

为了治疗应用，式(I)化合物的盐是其中平衡离子为药学上可接受的那些盐。但是，药学上不可接受的盐也可用于例如制备或纯化药学上可接受的化合物。所有盐，无论在药学上是否可接受，都落入本发明的范围之内。

本文使用的术语“药学上可接受的加成盐”意指包含有治疗活性的式(I)化合物能够形成的无毒酸加成盐形式。后者可以通过用合适的酸处理碱形式很方便地获得，合适的酸可以是，例如无机酸，实例有氢卤酸，例如盐酸、氢溴酸等；硫酸；硝酸；磷酸等；或者有机酸，实例有乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、2-羟基-1，2，3-丙烷三甲酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、环己烷氨基磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸等酸。反过来，通过用碱处理可以将盐形式转化为游离碱形式。含有酸性质子的式(I)化合物可以通过用合适的有机碱和无机碱处理转化为它们的有治疗活性的无毒金属或者胺加成盐形式。

术语加成盐还包含式(I)化合物能够形成的水合物和溶剂加合物形式。这种形式的实例有例如水合物、醇化物等等。

一些式(I)化合物和它们的加成盐可包含一个或多个手性中心并作为立体化学异构体形式存在。当R²和R³为C_4-6烷基时，立体异构体可能存在。本文使用的术语“立体化学异构体形式”定义为式(I)化合物和它们的加成盐可具有的所有可能的立体异构体形式。式(I)化合物的立体化学异构体形式明显地包含在本发明的范围内。