[发明专利]4－羟基异亮氨酸的非对映异构体及其用途

说明书

发明背景

a)发明领域

本发明涉及4-羟基异亮氨酸的异构体及其内酯、药学可接受的盐和前药，涉及其制备方法和包含其的药物组合物，还涉及其预防和治疗糖类代谢疾病或脂类代谢疾病的用途，所述疾病包括糖尿病(1型和2型糖尿病)、前驱糖尿病和代谢综合征。

b)相关技术简述

糖尿病是糖类代谢疾病，并在机体不能有效控制血糖水平时发生。该病的特征为胰岛素不充足的分泌或利用、血和尿中的高糖水平以及过度的口渴、饥饿、体重减轻和尿生成。其可以导致许多严重的并发症，包括心血管疾病、肾病、失明、神经损伤和肢体局部缺血。

糖尿病分为两个类型，即1型和2型，且后者占约90％的病例。在1型糖尿病中，机体破坏了胰腺的胰岛素生成β细胞，导致机体不能生成胰岛素。1型糖尿病通常发生于儿童或青年，并一般通过胰岛素给药、严格的饮食和锻炼来管理。1型糖尿病也发现于2型糖尿病治疗失败后的年长者中。2型糖尿病的特征为胰岛素分泌受损(归因于β细胞功能改变)以及正常胰岛素敏感组织(例如，肝和肌肉)对胰岛素反应能力的降低。2型糖尿病一般发生于超过45岁的人中，但近期也发现于较年轻的人中。该病与风险因子有关，所述风险因子例如年龄、家族史、肥胖、缺乏定期锻炼、高血压和高脂血症。治疗包括严格的饮食和锻炼疗法、口服药物疗法(例如增加胰岛素分泌和/或胰岛素敏感度的药物疗法)，并且在一些病例中包括胰岛素给药。

作为西方世界的主要公共健康关注，2型糖尿病的重要性在快速升高。虽然其在一百年前是相对罕见的疾病，但当今世界范围有超过20000万的2型糖尿病患者，且估计到2025年该数字将增至大于约30000万。2型糖尿病发病率的这一显著增长并行于西方社会中肥胖流行的增长。进一步地，随着更多的社会接受西方的饮食习惯，可能2型糖尿病将达到世界范围的流行比例。由于该病相关并发症的严重度及其快速增长的发病率，开发有效的治疗方法是医学领域的主要关注。

1973年，Fowden等在Phytochemistry 12：1707-1711，1973中报道了广泛分布于亚洲、非洲和欧洲的一年生草本植物胡芦巴(Trigonellafoenum-graecum)的种子中存在(2S，3R，4R)-4-羟基-3-甲基戊酸(4-羟基异亮氨酸或4-OH)。Alcock等(Phytochemistry 28：1835-1841，1989)随后进行了再研究并更正其绝对构型为(2S，3R，4S)。这种不寻常的物质占种子重量的约0.6％并占种子中自由氨基酸的大于85％，且具有两个共存异构体：(2S，3R，4S)异构体(～90％)和(2R，3R，4S)异构体(～10％)(Sauvaire等，Herbs，Botanicals and Teas(2000)，G.Mazza和BP.Oomah编辑，107-129页)。已经证明(2S，3R，4S)异构体具有促胰岛素和胰岛素增敏活性(Broca等，Am.J.Physiol.277：E617-E623，1999；Broca等，Eur.J.Pharmacol.390：339-345，2000；Broca等，Am.J Physiol.Endocrinol.Metah.287：E463-E471，2004)，并且该化合物自此已经被开发用于治疗糖尿病(PCT公开号WO 97/32577和WO 01/15689)。另一方面，已经报道了(2R，3R，4S)异构体没有或者具有比(2S，3R，4S)异构体小得多的生物学活性(Broca等，Eur.J.Pharmaco.390：339-345，2000)。

尽管有越来越多关于4-羟基异亮氨酸用于治疗糖尿病的积极活性的证据，但还没有人证明不同于(2S，3R，4S)异构体的4-羟基异亮氨酸的构型异构体可用于预防和/或治疗代谢疾病(例如糖尿病)。

由上看来，需要用于预防和治疗糖类和脂类代谢疾病(特别是糖尿病)的替代和改良的化合物。

还需要刺激葡萄糖摄取和/或刺激胰岛素分泌的药物组合物和治疗方法。

本发明提供了这样的化合物以及其应用的方法。因此，本发明满足了上述需求以及其他需求，其将对参阅过下述说明书的本领域技术人员而言是显而易见的。

发明概述

本发明已经发现(2S，3R，4S)-4-羟基异亮氨酸的构型异构体也在体外试验中表现出促胰岛素活性：一个是监测胰岛素分泌INS-1细胞的葡萄糖依赖性刺激，而另一个监测分化3T3-L1脂肪细胞的葡萄糖摄取。