[发明专利]碳青霉烯衍生物的制备方法及其中间体结晶

说明书

技术领域

本发明涉及碳青霉烯(carbapenem)衍生物的制备方法及其中间体结晶。

背景技术

具有广范围抗菌谱的吡咯烷基硫基碳青霉烯衍生物(化合物(II))，作为有用的抗生素是已知的(参照：专利文献1)。本发明的化合物(I)是其合成中间体。

[化1]

(式中，R¹为羧基保护基团，R²为氨基保护基团)。

作为化合物(I)的制备方法的例子，虽然专利文献1(实施例13、步骤3)中记载了下述方法，但是导入2位侧链的缩合反应中所使用的碱为二异丙基乙基胺(收率71％)。

[化2]

此外，虽然专利文献2(参考例1)中也记载了下述同样的反应，但是缩合反应中所使用的碱同样地为二异丙基乙基胺(收率54％)。

[化3]

进一步地，虽然公知在2位上具有其它结构的吡咯烷基硫基的碳青霉烯衍生物的合成方法，但是作为2位的缩合反应中的碱，仍然使用二异丙基乙基胺(参照：专利文献3，实施例1、7等)。

如上所述，作为碳青霉烯的2位缩合反应中的碱，一般使用二异丙基乙基胺等叔胺。这可能是因为，叔胺一般为强碱性，并且N原子上无氢原子，因此不易发生副反应。

此外，关于上述化合物(I-a)的结晶，公知各种醇合物结晶(实施例如：2-丙醇、2-戊醇、1-戊醇、叔戊醇、1-丙醇)(参照：专利文献2)。

此外，作为化合物(I-a)的合成中间体的上述化合物(IV-a)，虽然在专利文献1中有记载(参照：制备例8)，但是未分离出其结晶。

进一步地，作为化合物(I-a)的脱保护方法，虽然使用Sn试剂(参照：专利文献1)或梅仲酸(Meldrum’s acid)(参照：专利文献2)，但是从对环境的负荷或试剂本身的稳定性方面考虑，不优选在工业上实施。另一方面，作为其它的碳青霉烯衍生物的脱保护试剂，公知胺和Pd催化剂的组合(参照：专利文献4)。专利文献4中，胺用作低级烯基的受体，作为优选的胺，可以举出苯胺、N-甲基苯胺等芳香族胺类。

[专利文献1]

日本特开平05-294970号公报

[专利文献2]

WO2004/72073号公报

[专利文献3]

日本特开平2-15080号公报

[专利文献4]

日本特开昭64-79180号公报

发明内容

要求开发作为碳青霉烯衍生物中间体的化合物(I)的更优选的工业制备方法。此外要求开发化合物(I)的更优选的结晶。进一步要求开发化合物(I)的工业上优选的脱保护法以及作为化合物(I)的中间体的化合物(IV-a)等的结晶。

本发明人鉴于上述问题进行精心研究，结果发现，若在碳青霉烯的2位缩合反应时使用特定的碱、优选为仲胺，则反应收率提高，反应时间缩短，可以高效地制备化合物(I)。此外，若将化合物(I)从苯甲醇等中结晶，则得到作为中间体操作性优异的结晶。进一步发现在Pd催化剂和特定的胺存在下将化合物(I)脱保护的方法以及化合物(IV-a)等的结晶，从而完成下述本发明。

(1)式：

[化6]

(式中，R¹为羧基保护基团；R²为氨基保护基团)

所示的化合物(I)、其可药用盐、其溶剂化物或它们的结晶的制备方法，其特征在于，使式：

[化4]

(式中，R为氢原子或羟基保护基团；R¹为羧基保护基团；Ph为苯基)所示的化合物(III)与式：

[化5]

(式中，R²为氨基保护基团)

所示的化合物(IV)或其可药用盐在仲胺的存在下反应，然后根据需要将羟基保护基团脱保护。

(2)上述1记载的制备方法，其中，所述仲胺为二异丙基胺。

(3)上述1或2记载的制备方法，其中，R¹为CH₂CH＝CH₂；R²为COOCH₂CH＝CH₂。

(4)式：

[化7]

所示的化合物(II)、其可药用盐或它们的溶剂化物的制备方法，其特征在于，通过上述1～3任意一项所述的方法得到化合物(I)、其可药用盐、其溶剂化物或它们的结晶后，进行脱保护反应。