[发明专利]多巴胺激动剂的新颖盐类形式

说明书

本发明涉及多巴胺激动剂5-[(2R，5S)-5甲基-4-丙基吗啉-2-基)吡啶-2-胺 (I)的新颖盐类形式：

更具体地，本发明涉及5-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基吗啉-2-基]吡啶-2-胺 二-(1S)-樟脑磺酸盐(二-S-樟脑磺酸盐)及制备用于制造该盐的中间体、 制备含有该盐的组合物的方法，和该盐的用途。

根据国际专利申请WO2004/052372的说明书，已表明(I)式的化合物为 可用于治疗和/或预防性功能障碍(例如女性性功能障碍(FSD)，特别是女 性性兴奋障碍(FSAD)，和男性性功能障碍，特别是男性勃起功能障碍 (MED))的选择性D3激动剂。本文所称男性性功能障碍旨在包括射精异 常，例如早泄、性高潮缺乏(不能达到性高潮)或欲望紊乱，例如性欲过 低障碍(HSDD：性兴趣缺乏)。本文所称女性性功能障碍旨在包括性欲 过低障碍、性兴奋障碍、性高潮障碍和性疼痛障碍。该化合物还可用于治 疗神经精神障碍和神经变性疾病。

化合物5-[(2R，5S)-5甲基-4-丙基吗啉-2-基]吡啶-2-胺的游离碱形式具有 低熔点并且是易潮解的。这些性质使该化合物对于加入药学制剂中是一种 不太理想的选择。

引人注意的是，已经发现5-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基吗啉-2-基]吡啶-2- 胺二-S-樟脑磺酸盐一水合物具有能够将其配制为药物所必需性质的优点。 亦即其不是易潮解的，其具高熔点，且其非吸湿性的且其为结晶形式。

此外，5-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基吗啉-2-基]吡啶-2-胺二-S-樟脑磺酸盐 一水合物具有使其更适用于药品商业规模制造所用条件的以下附加有利性 质，即：

在0％相对湿度(RH)、30℃的条件下3.5个小时后其不会脱水。一般 会预期药物水合物在暴露于0％RH中数小时内会脱水。而且，在0％RH 气流中将5-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基吗啉-2-基]吡啶-2-胺二-S-樟脑磺酸盐一 水合物样品加热时，在85℃下才观察到脱水。该温度比水合的盐通常预期 的温度高得多。对允许该化合物在配制前成功地被磨碎而言，此种动力学 稳定性是所期望的。

在分离药物所需的严格真空干燥条件下，许多水合物并不稳定。然 而，5-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基吗啉-2-基]吡啶-2-胺二-S-樟脑磺酸盐一水合 物过程中会是稳定的，因为在40℃暴露于降低分压下，低至10mbar时该 水合物仍可保留。

本发明包括以下实施方式：

a)5-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基吗啉-2-基]吡啶-2-胺二-S-樟脑磺酸盐：

b)一水合物形式的根据a)的化合物。

c)根据b)的在其粉末X射线衍射图谱中具有2θ为6.3、12.7、15.1、 16.3和25.6度的特征主峰的化合物。

d)具有至少80％对映体过量的根据a)、b)或c)的化合物。

e)具有至少95％对映体过量的根据d)的化合物。

f)包含5-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基吗啉-2-基]吡啶-2-胺二-S-樟脑磺酸盐 和药学可接受的稀释剂或载体的药物组合物。

g)根据f)的药物组合物，其中5-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基吗啉-2-基]吡 啶-2-胺二-S-樟脑磺酸盐为一水合物形式。

h)用于制备5-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基吗啉-2-基]吡啶-2-胺二-S-樟脑磺 酸盐一水合物的方法，包括使(X)式化合物与(1S)-10-樟脑磺酸在合 适的溶剂中反应。

i)根据h)的方法，其中溶剂为丙酮/水。

j)根据i)的方法，其中所使用的水的量在每Kg 5-[(2R，5S)-5甲基-4-丙 基吗啉-2-基]吡啶-2-胺0.7L到1L水的范围内。

k)根据i)的方法，其中所使用的水的量在每Kg 5-[(2R，5S)-5甲基-4-丙 基吗啉-2-基]吡啶-2-胺0.8L到0.9L水的范围内。

l)(VII)式的化合物及其药学可接受的的盐和溶剂化物。