[发明专利]防止滥用的给药剂型的制备方法

说明书

本发明涉及用于制备防止滥用的固态剂型的方法，其中向除了一 种或多种具有滥用可能性的活性成分(A)和任选的生理可接受辅助物 质(B)之外还含有至少一种合成或者天然聚合物(C)(所述聚合物 的断裂强度为至少500N)的制剂混合物中加入

a)针对聚合物(C)的溶剂，其量至少使得所述制剂混合物被均 匀润湿，

b)已经被以此方式至少润湿的所述组合物被任选地分成亚部分，

c)所述部分(一个或多个)被干燥，并

d)成形以获得所述剂型。

许多药用活性成分除了在其合适应用中具有优异的活性之外，还 具有被滥用的可能性，即，它们可以被滥用者使用，以带来除了预期 效果以外的那些影响。

例如，鸦片剂(opiate)在对抗严重疼痛到极严重疼痛上高度有效， 但常常被滥用者使用来诱发麻醉或者陶醉感。

为了能够滥用，相应的剂型，比如片剂或者胶囊，被滥用者粉碎， 例如在研钵中研磨，采用优选的水性液体将活性成分从所得粉末中提 取出来，得到的溶液任选在通过脱脂棉或者纤维素填絮过滤后肠胃外 给药，尤其是静脉给药。和滥用性的口服给药相比，这种给药的另外 现象是活性成分水平进一步加速增加，从而赋予滥用者所需的效果， 即“兴奋(kick)”或者“激动(rush)”。如果粉末化的剂型经鼻给 药，即用鼻子吸入，则也会产生兴奋感。

由于含有具有滥用可能性的活性成分的延迟释放性口服剂型即使 在以滥用性大量口服时，通常也不会产生滥用者所需要的兴奋感，所 以这种剂型也经过粉碎和提取。

US-A-4070494提出为了防止滥用在剂型中加入膨胀剂。当加入水 来提取活性成分时，膨胀剂膨胀，确保和凝胶分离的滤液仅仅含有少 量活性成分。

WO95/20947中描述的多层片剂基于和防止肠胃外滥用相似的方 法，所述片剂含有具有滥用可能性的活性成分和至少一种凝胶形成 物，其中所述活性成分和所述凝胶形成物各自在不同的层中。

WO03/015531A2公开了另一种防止肠胃外滥用的方法。其中描述 了含有止痛药阿片样物质和作为厌恶剂的染料的剂型。破坏剂型时释 放的颜色旨在使滥用者放弃使用已经被破坏的剂型。

另一种使滥用变得不容易的选择包括向剂型加入针对活性成分的 拮抗剂，例如对于阿片样物质而言是纳洛酮或者纳屈酮，或者导致生 理防御性响应的化合物，比如例如吐根树(吐根)的根。

但是，如同在过去一样，由于在大多数情况下，为了滥用需要使 剂型粉碎，所以本发明的目标是提供制备下述剂型的方法：该剂型含 有具有滥用可能性的活性成分，当该剂型被正确给药时确保产生所需 的、优选的治疗作用，而且通过该剂型活性成分不会被仅仅通过粉碎 而转变成适合滥用的形式。

通过提供用于制备具有至少降低了的滥用可能性的固态剂型的本 发明方法，实现了所述目标，所述方法的特征在于：

a)向含有至少一种具有滥用可能性的活性成分(A)和至少一种 合成或天然的聚合物(C)的制剂混合物中加入用于聚合物(C)的溶 剂，加入量是至少使得所述制剂混合物被均匀润湿的量：所述聚合物 的断裂强度为至少500N，

b)已经被以此方式至少润湿的组合物任选地被分成亚部分，

c)所述(一个或多个)部分被干燥，并

d)成形以获得所述剂型。

通过使用具有上述最小断裂强度(测量方法如同在本申请中所 述)的聚合物，优选加入量使得该剂型也具有至少为500N，优选至少 为1000N的所述最小断裂强度，则可以防止通过常规手段使该剂型粉 碎，从而使任何后续滥用变得显著地复杂化或者被防止。

如果粉碎不充分，那么肠胃外给药，尤其是静脉给药，实际上不 能安全进行，或者从中提取活性成分将花费滥用者太长时间，或者当 口服滥用时由于不是即刻释放地所以不产生“兴奋”效果。

根据本发明，粉碎是指通过通常而言滥用者易得的常规手段施加 力来破碎剂型，所述手段比如例如研钵和研杵、锤子、棒槌或者其它 通常用于粉碎的装置，其中可以形成的细粉(颗粒尺寸等于或者小于 0.3mm)的百分比不得超过5％。

根据本发明制备的剂型在低温下，例如低于-25℃、-40℃或者甚至 在液氮中，也不能通过这些方法粉碎。