[发明专利]结晶性酰基CoA胆固醇酰基转移酶抑制剂

说明书

【发明所属的技术领域】

本发明涉及一种N-苄基-N′-(2，6-二异丙基-苯基)-N-异丙基-丙 二酰胺的晶型及其在生产药物中的用途。

【背景技术】

人类皮肤是由三种主要层：角质层、表皮层及真皮层组成。外层 为角质层。其主要功能是用作对外界环境的障壁。脂质分泌于角质层 表面。这些脂质降低角质层的水渗透性。皮脂通常占这些脂质的95％。 Abramovits等人，Dermatologic Clinics，第18卷，第4期，2000年 10月。

皮脂在皮脂腺内产生。这些腺存在于身体大部分表面上。这些腺 最高浓度集中出现于头皮、前额及面部。尽管皮脂在生理学上扮演重 要角色，但是许多人经受尤其为面部区域的皮脂产生过量。皮脂过量 与痤疮发病率增加有关。甚至在未患有痤疮的个体中，皮脂可使皮肤 看上去油腻，减少其吸引力。Abramovits等人，同上文。

酰基CoA胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂开始经评估用于治疗高 胆固醇。美国专利第6,133,326号揭示：除降低胆固醇外，ACAT抑制剂 可减少皮脂分泌。WO05/034931A1揭示特定类别二酰胺ACAT抑制剂在 减少皮脂方面的用途。N-苄基-N′-(2，6-二异丙基-苯基)-N-异丙基- 丙二酰胺为其中一种化合物，其用途例示于′931申请案中。N-苄基 -N′-(2，6-二异丙基-苯基)-N-异丙基-丙二酰胺作为治疗高胆固醇的 ACAT抑制剂首先描述于欧洲专利申请案0433662中(见第11页，第50 行，文中称为N′-[2，6-双(1-甲基乙基)-苯基-N-(1-甲基乙基)-N-(苯 基甲基)丙二酰胺)。欧洲′662申请案未揭示这些化合物控制皮脂分泌 的用途。

【发明概述】

根据本发明，已发现N-苄基-N′-(2，6-二异丙基-苯基)-N-异丙基- 丙二酰胺的结晶形态。N-苄基-N′-(2，6-二异丙基-苯基)-N-异丙基- 丙二酰胺的结构描述如下：

N-苄基-N′-(2，6-二异丙基-苯基)-N-异丙基-丙二酰胺的结晶形 态是指A型多晶型物，其具有下文所述的粉末X射线衍射特征图(XRPD)。

该结晶形态可用作ACAT抑制剂。其可给与患者以控制高胆固醇水 平及/或降低皮脂分泌。在更特定实施方案中，该结晶形态并入局部剂 型中，该剂型经给与患者以降低皮脂分泌、缓解油性皮肤、减少痤疮、 减少反光皮肤，或其它通常与皮脂过量相关的化妆疾患。

在另一实施方案中，本发明涉及制造的物品(即套组)，其含有一 种为零售发行所封装的局部剂型，连同建议消费者如何使用该产品以 减轻与皮脂过量相关的皮肤失调的说明。

【附图的简单说明】

图1阐明实施例2中制备的A型多晶形物的粉末X射线衍射图，其刻 度为6.4°2θ至41°2θ。

图2阐明也是实施例2中制备的A型多晶形物(使用不同衍射仪所 得)的粉末X射线衍射图，其刻度为2.0°2θ至38°2θ。

图3阐明该A型多晶型物的热分析图。

【发明的详细描述】

A.表征方法

1)粉末X射线衍射测定

图1所描绘的实验粉末X射线衍射图(即XRPD)是使用具有一单一 Goebel镜面组态的GADDS(一般区域衍射侦测系统)C2系统的Bruker D8粉末衍射仪获得。以操作在40kV及40mA下的X射线管使样品曝露于 Cu K-α辐射(λ＝0.15056nm)。在15.0cm处以侦测器进行扫描。θ1 或瞄准器是在7°且θ2或侦测器是在17°。扫描轴为宽度为3°的2-Ω。 在各扫描中止时，θ1是在10°且θ2是在14°。使样品运行60秒且自6.4° 至41°2θ积分扫描。扫描是使用2003发行Eva version 9.0的 DiffracPlus软件评定。样品在购自Gem Dugout(State College，PA) 的ASC-6样品固持器中运行。将样品置于位于样品固持器中部的腔室 中，且以抹刀修平以使其与固持器表面持平。所有分析在室温下进行， 该温度一般认为约24℃至28℃。