[发明专利]作为抗菌剂的红霉素衍生物

说明书

发明领域

本发明涉及一类新的抗生剂(antibiotic agent)，更具体而言涉及含有唑烷酮结构的大环内酯类、它们的制备、包含它们的药物组合物、它们的用途和使用它们的治疗方法。

发明背景

细菌对目前可利用的抗菌剂产生耐药性是一个不断增长的全球健康问题。因此，为发现新类型的具有新作用机理的新抗菌剂，正进行着大量的工作。这类药剂将表现出与现有抗微生物药物之间不会产生交叉耐药性。

已表明大环内酯在细菌中的结合位点位于蛋白质出口通道内的50S核糖体亚基内，靠近肽基转移酶位点。其中，一旦肽链达到某一长度，对于增长链用于蛋白质产生来说大环内酯类就构成了分子封闭。¹

其它在结构上不相关的抗生素例如林可酰胺类和链阳性菌素B也在这一位点上发挥它们的作用。在该常见结合位点上的细菌突变导致对全部三种抗生素产生联合耐药性，即所谓的MLS_B耐药性。²

在多件专利，例如US 6590083 B1，EP 248279 A2，US 5635485 A，WO 9809978 A，WO 9854197，等等中公开了大环内酯类抗生素。FR2692579 A，EP 487411 A，EP 680967 A，EP 606024 A1，EP 596802 B1，US 5527780 A和US 6399582 B1涉及具有取代在N-11原子上的11，12唑烷酮基的红霉素衍生物，例如被芳烷基或杂芳烷基取代。这些专利的教导是，在N-11和苯基之间应该具有一个脂肪族连接基，该连接基具有4-6个碳原子(参考，US 6399582中的表I和US 5527780中的实施例39)。

FR 2692579 A，EP 487411 A，EP 596802 A1，EP 606024 A1，EP 680967 A和US 5527780 A公开了具有唑烷酮结构的大环内酯类。然而，这些专利文件中的任何一篇都没有公开具有直接键合于唑烷酮结构的氮原子的取代苯环的大环内酯类，并且也都没有公开具有直接键合于含有至少一个氮原子的饱和环的苯环的大环内酯类。

发明概述

本发明的目的在于提供新的具有抗菌活性的大环内酯。权利要求中所限定的大环内酯类符合本发明的目的。另外，令人意外地发现，在N-11和对位取代的苯环之间的脂肪族连接基是不需要的。

在其最广泛的范围内，本发明涉及11-脱氧-11-氨基大环内酯类，其中11-氨基和12-氧基通过共同的羰基相连接以形成成环的唑烷-2-酮，其N-11被4-氨基苯环芳化(以无定形或以任意多晶型的形式)，及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物。优选苯环具有如式I中所示结构，更优选苯环的对位带有任选取代的氨基，例如吗啉代，硫代吗啉代或哌嗪基取代基，所述哌嗪基取代基可在第二氮原子上进一步被取代。苯环的对位可带有氨基作为酰化的吲哚体系的一部分，或者苯环的对位带有酰基取代基作为低级烷酰基体系的一部分，或作为连接至苯环邻位的成环的戊酰基或己酰基体系的一部分。所述苯环可进一步被氟或氯原子或甲氧基取代。2′-氧基和3′-N-脱甲氨基可通过共同的羰基相互连接以形成唑烷-2-酮衍生物，或3′-脱甲氨基可带有一个氢原子或另外的C₁-C₆烷基，其包括甲基，并且2′-氧基带有氢或C₁-C₆烷酰基。本发明优选的是在式I的2-位的Z-取代基是氢、氟或氯。

本发明化合物可采用本身已知的方法来生产，即根据上述参考文献中所公开的方法，这里将它们并入作为参考，或用本发明中所描述的方法来生产。

详细公开

在一个具体实施方案中，本发明涉及式I的大环内酯类(以无定形或任意多晶型形式)，及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物，

式I

式中

X和Y独立地代表氢、羟基、氰基、羧基、COOR¹³(其中R¹³代表任选取代的脂肪烃基)、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基或硝基，苯环任选进一步在2和/或6位被取代；

Z代表氢或卤素；