[发明专利]5－HT4激动剂用于治疗可以由质子泵抑制剂诱导的胃排空延迟的用途

说明书

本发明涉及药物组合物、用途或使用5-羟色胺受体4型受体激动剂 (5-HT4激动剂)治疗PPI诱导的胃排空延迟的方法。

质子泵抑制剂(PPI)是用于治疗胃食管反流病(GERD)患者的酸反流症 状和并发症的最有效药剂(Berardi R.R，2001，Postgrad.Med.，24-35；Katz P.O.，Frissora C.，2002，Curr.Gastroenterol.Rep.，4：459-462)。尽管一般而 言是安全的，但是已有报道PPI与胃排空延迟的产生相关(DeVault，K.R.， 1996，Am J Gastroenterol，91，1869-1870)。例如，雷贝拉唑已显示具有总 体延迟胃排空功能的双重作用(Anjiki H，Sanaka M，Kuyama Y.Dual effects of rabeprazole on solid-phase gastric emptying assessed by the 13C-octanoate breath test.Digestion.2005；72(2-3)：189-94.Epub 2005年9 月21日)。日剂量为20至40mg的奥美拉唑已显示在健康志愿者中显著延 迟胃排空速率(Benini L等人，1996，Dig Dis Sci，41，469-474；Parkman HP 等人，1998，Gastroenterol.，34，671-675；Rasmussen L等人，1997，Scand J Gastroenterol.，32，900-905)。该降低作用的幅度在基线胃排空速率的15％ 至差不多40％之间变化(Benini L等人，1996，Dig Dis Sci，41，469-474； Parkman HP等人，1998，Gastroenterol.，34，671-675)。尽管胃排空延迟仍 然是一个有争议的话题，但其已经与存在细菌生长(Stotzer P.O.等人，1999， Dig Dis Sci.，44，729-734)和产生消化不良症状(Buckles D.C.等人，2004，Am J Med Sci，327，1-4；Haag S.等人，2004，Gut，53，1445-1451)相关联。此外， 不定但相当比例的PPI治疗候选患者如消化性溃疡疾病或GERD患者具有 胃排空延迟，其可能因PPI治疗而加重，因此对在这些组患者中常常观察 到的消化不良症状起一定作用(Buckles D.C.等人，2004，Am J Med Sci，327， 1-4；Herculano J.R.等人，2004，Dig Dis Sci，49，750-756)。

因此，需要调节并使胃排空延迟、特别是由使用PPI所致的胃排空延 迟正常化的物质。

现已令人惊讶地发现，HT-4激动剂改善或使胃排空延迟、例如由使用 PPI所致的胃排空延迟正常化。例如，已发现一种熟知的HT-4激动剂替 加色罗在健康男性志愿者中防止由熟知的PPI奥美拉唑所致胃排空延迟的 产生(参见实施例)。

本专利申请通篇使用的术语“5-HT4激动剂”和“PPI”如下：

-“5-HT4激动剂”是对5-羟色胺4型受体具有亲和性且能够通过刺激细 胞受体的生理活性而模拟5-羟色胺作用的物质，例如可用于治疗某些胃肠 道疾病，包括IBS-C(伴有便秘的肠易激惹综合征，例如在妇女中)以及慢 性便秘。实例有替加色罗、扎考必利、普卢卡必利(pruclopride)、莫沙必 利和去甲西沙必利(norcisapride)。

-“PPI”(质子泵抑制剂)是阻断氢离子向胃中转运的物质，因此可用于治 疗胃酸过多，如例如在溃疡病或GERD中所观察到的胃酸过多。实例有奥 美拉唑、艾美拉唑、替那拉唑、(R)-替那拉唑、(S)-替那拉唑、雷贝拉唑、 兰索拉唑和泮托拉唑。

因此，本发明提供了在需要这类治疗的患者中治疗胃排空延迟、例如 由PPI所致的胃排空延迟的方法，该方法包括向患者施用有效量的5-HT-4 激动剂。

本发明进一步提供了5-HT-4激动剂在制备用于治疗胃排空延迟、例如 由PPI所致的胃排空延迟的药物中的用途。

此外，本发明提供了用于治疗胃排空延迟、例如由PPI所致的胃排空 延迟的药物组合物，包含5-HT4激动剂和适合的赋形剂。

本发明的用途、药物组合物和方法代表了对由PPI所致的胃排空延迟 现有疗法的改进。